一种格隆溴铵新斯的明注射液及其制备方法与流程

本发明属于医药，涉及一种格隆溴铵新斯的明注射液及其制备方法。

背景技术：

1、格隆溴铵的基本信息如下：

2、英文名称：glycopyrrolate

3、化学名称：溴化3-羟基-1,1-二甲基吡咯烷基-α-环戊基扁桃酸酯

4、化学结构式：

5、

6、分子式：c19h28brno3

7、相对分子质量：398.34

8、格隆溴铵是一种类似阿托品的季铵类抗胆碱能药物，具有较强的抑制胃液分泌作用及轻微的胃肠道解痉作用。本药可以调节胃肠蠕动，降低胃液分泌量和游离酸浓度以及抑制气管和支气管的过度分泌。另外，本药还具有比阿托品更强的抗唾液分泌作用，且作用维持时间更长。此外，由于本药的季铵基团限制了它通过诸如血-脑脊液屏障这样的脂细胞膜，所以与中枢神经系统相关的不良反应发生极少。本药比等量的阿托品效力强5～6倍；其抗流涎作用较阿托品为佳，镇静作用较东莨菪碱轻；其加速心率、视力模糊，发热等不良反应较阿托品轻；延迟性瞳孔散大在阿托品全身用药时较为显著，但本药仅会引起很小的变化；本药与新斯的明合用纠正竞争性肌肉松弛药过量，与阿托品合用新斯的明相比，心动过速出现较少，止涎作用较佳。

9、格隆溴铵注射液于1975年2月6日经fda批准在美国上市，其后，于2007年9月7日在英国上市。作为格隆溴铵新的给药途径的产品，本品与口服制剂的使用人群不同，重点适用于术前用药，减少唾液、气管、支气管和咽分泌物，减少胃酸分泌，在麻醉诱导和气管插管前阻止心脏迷走神经反射的抑制作用；术中，以抗衡手术或药物引起的或迷走神经反射的相关性心律失常。

10、甲硫酸新斯的明的基本信息如下：

11、英文名称：neosigmine methylsuifate

12、化学名称：n,n,n-三甲基-3-[(n,n-二甲氨基)甲酰氧基]苯铵硫酸单甲酯盐

13、化学结构式：

14、

15、分子式：c13h22n2o6s

16、相对分子质量：334.39

17、甲硫酸新斯的明常用于严重和紧急的重症肌无力、手术后的腹气胀、尿潴留。可用于竞争型肌松药的过量中毒、阵发性室上性心动过速。亦用于脑外伤后的运动障碍、结核性脑膜炎、脊髓灰白质炎及脑炎等病恢复期的瘫痪、视神经萎缩及神经炎等症。其它内科、妇科及五官科的各种弛缓麻痹、肌肉和神经官能症等。

18、格隆溴铵新斯的明注射液在欧盟批准上市，由于格隆溴铵结构具有酯基及季铵基团，极易水解；同样，甲硫酸新斯的明结构中也具有酯基及季铵基团，其水溶液同样存在降解及灭菌不稳定性。

19、格隆溴铵新斯的明注射液的工艺及制备方法，国内外文献报道较少，本品的处方及工艺，直接决定了本品的质量及稳定性。

20、cn104288143a公开一种格隆溴铵甲硫酸新斯的明注射液，含有格隆溴铵、甲硫酸新斯的明和附加剂，其中，附加剂由(a)枸橼酸及枸橼酸钠组成的缓冲液，(b)稳定剂三水合醋酸钠，(c)等渗调节剂氯化钠组成。

21、对于不含活性炭吸附去除内毒素的工艺来说，磷酸氢二钠十二水合物和枸橼酸本身所含的内毒素将带入产品中，如要保证产品内毒素限度符合要求，需要对格隆溴铵和甲硫酸新斯的明内毒素进行异常严格控制。

技术实现思路

1、本发明的目的是提供一种格隆溴铵新斯的明注射液，含有格隆溴铵、甲硫酸新斯的明和附加剂，其中，附加剂由枸橼酸及磷酸二氢钠十二水合物组成的缓冲液组成。

2、本发明提供的一种复方格隆溴铵新斯的明注射液，其枸橼酸用量为13.55～15.03mg/ml、磷酸氢二钠十二水合物的用量为20.41～25.43mg/ml。此用量，格隆溴铵新斯的明注射液最稳定。

3、本发明提供的一种格隆溴铵新斯的明注射液其ph值为3.4～3.8，在此ph值范围内，格隆溴铵新斯的明注射液最稳定。

4、本发明提供的一种格隆溴铵新斯的明注射液其渗透压为240～340mosm/kg。

5、本发明还提供了一种格隆溴铵甲硫酸新斯的明注射液的制备方法，该制备方法是：

6、a)称取40℃以下90％处方体积量的注射用水；

7、b)称取配方量的磷酸氢二钠十二水合物和枸橼酸，加入上述a)注射用水中，搅拌溶解；

8、c)称取配方量的格隆溴铵和甲硫酸新斯的明，加入上述b)溶液中，搅拌溶解并补充至处方体积量注射用水；测定中间体含量、ph值和细菌内毒素；合格后

9、d)药液经0.45μm聚醚砜膜+0.22μm聚醚砜膜+0.22μm聚醚砜膜串联的除菌过滤器精滤；灌封，灭菌，得到格隆溴铵新斯的明注射液。

10、本发明所述的格隆溴铵新斯的明注射液的制备方法，灭菌是采用121℃湿热水浴灭菌12min的终端灭菌工艺。

11、本发明所述的格隆溴铵新斯的明注射液的制备方法，制备过程中不含活性炭吸附除细菌内毒素步骤。

12、本发明提供的一种格隆溴铵新斯的明注射液，其中格隆溴铵新斯的明注射液细菌内毒素≤147eu/ml。

13、本发明有益的技术效果是：公开了一种格隆溴铵新斯的明注射液及其制备方法。通过实验研究发现，本品ph值在3.4～3.8最稳定，本品首次使用缓冲液作为稳定本品的ph值调节剂，在灭菌及稳定性试验考察中，ph值基本不变。同时产品质量高，稳定性好，并且其制备方法生产工艺简单，成本低，适合商业化生产。

技术特征：

1.一种格隆溴铵新斯的明注射液，含有格隆溴铵、甲硫酸新斯的明和附加剂，其特征在于：附加剂由枸橼酸及磷酸氢二钠十二水合物组成的缓冲液组成。

2.根据权利要求1所述的一种格隆溴铵新斯的明注射液，其特征在于，该注射液各组分组成如下：格隆溴铵0.5mg/ml、甲硫酸新斯的明2.5mg/ml、枸橼酸13.55～15.03mg/ml、磷酸氢二钠十二水合物20.41～25.43mg/ml及注射用水。

3.根据权利要求1-2任一所述的一种格隆溴铵新斯的明注射液，其特征在于，该注射液的ph值为3.4～3.8。

4.根据权利要求1-2任一所述的注射液，其特征在于，该注射液的渗透压为240～340mosm/kg。

5.根据权利要求1-4任一所述的格隆溴铵新斯的明注射液，其特征在于：使用格隆溴铵原料药细菌内毒素≤29.2eu/mg。

6.根据权利要求1-4任一所述的格隆溴铵新斯的明注射液，其特征在于：使用甲硫酸新斯的明原料药细菌内毒素≤2eu/mg。

7.一种格隆溴铵新斯的明注射液的制备方法，其特征在于包括以下过程：

8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：灭菌是采用121℃湿热水浴灭菌12min终端灭菌工艺。

9.根据权利要求7或8所述的制备方法，其特征在于：制备过程中不含活性炭吸附除细菌内毒素步骤。

技术总结
本发明公开了一种格隆溴铵新斯的明注射液及其制备方法。该注射液附加剂由枸橼酸及磷酸氢二钠十二水合物组成的缓冲液组成，本发明注射液的pH值是3.4～3.8，工艺采用终端灭菌，能满足无菌保障要求，灭菌后pH值稳定，有关物质基本不增加，稳定性较好。可以保证产品符合药品质量标准的规定，便于临床用药和推广。

技术研发人员：李宏,孙文君
受保护的技术使用者：李宏
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15