一种线粒体蛋白激酶SBK3的应用

本发明属于生物医学领域，具体涉及一种线粒体蛋白激酶sbk3的应用。

背景技术：

1、心血管疾病的全球患病率一直在上升，并已经成为世界范围内的主要死亡原因。心脏的主要功能在于促进全身的血液循环，给身体各器官供血、泵血，满足它们的需求。为了完成这一任务，单个心肌细胞和心脏往往会增大，这种变化称为肥大。心脏肥大有生理性肥大和病理性肥大两种类型。起初这两种肥大都随着心脏应激的适应性反应而发展，但随着时间的推移，生理性肥大继续维持心脏功能，而病理性肥大则伴随着不良的心血管事件，最终发展为心力衰竭。因此，寻找抑制或者逆病理性肥大及其引起的心脏疾病如心力衰竭、心律失常、心肌缺血、心肌梗死等，成为目前临床上需要解决的问题。

2、整体动物模型和细胞水平的研究均表明，肥厚型心脏的线粒体能量代谢及其功能均发生了变化。有研究表明心肌肥大诱导剂如血管紧张素ii(ang ii)、肾上腺素、去甲肾上腺素、醛固酮，以及高血压引起的心脏肥大均可导致线粒体的功能障碍。目前已经开发出专门靶向线粒体治疗心血管疾病的药物，包括具有反应性氧自由基(ros)清除特性的超氧化物歧化酶(sod)类似物或线粒体靶向抗氧化肽(ss-20)、保护线粒体免受氧化损伤的线粒体靶向抗氧化剂(mitoq/mito-tempo)、改善他汀类药物诱导的心肌病的抗氧化剂(coq10)、可激活sirtuins蛋白的天然多酚(白藜芦醇)、控制线粒体裂变与融合之间的平衡来影响线粒体动力学的sglt2抑制剂等。心肌肥大和心力衰竭的病理过程与线粒体的功能改变密切相关，因此开发靶向线粒体的药物对预防心肌肥厚或减缓心肌肥厚向心力衰竭转变具有重要意义。

3、经研究证实，核编码线粒体蛋白通过维持线粒体功能而发挥心脏保护作用。在肥厚过程中，线粒体的形态和功能都发生了改变，参与了肥厚反应的调节并有助于向失代偿性心力衰竭的转变。线粒体由1000多种蛋白质组成，其中几乎所有参与线粒体生物发生的蛋白质成分，包括转录、复制和蛋白质合成，都是由核dna编码的，因而线粒体功能障碍可由线粒体、细胞核或两者共同引起。因此，不论是核编码线粒体蛋白表达的改变，还是线粒体蛋白转位的变化，亦或是通过细胞信号通路调节线粒体蛋白功能等，都是调节线粒体的病理生理功能。

4、最近，anthony o.gramolini等人通过对亚细胞蛋白质进行了蛋白质组学分析，从野生型小鼠心脏中共鉴定出4906个蛋白质，这些蛋白质在细胞质、微粒体、线粒体基质或线粒体膜部分都具有相对丰度值。通过提取并纯化小鼠心脏的线粒体，鉴定出940种不同的蛋白质，其中480种为小鼠心脏线粒体蛋白。在这940种蛋白质中，只有59个蛋白质的功能未知，包括线粒体蛋白激酶sbk3。

5、sbk3，别名sgk110，属于sh3结构域结合激酶家族成员3，其位于人的第19对染色体上，为dna编码蛋白。根据hpa(human protein atlas)数据库，sbk3主要在心肌、舌头和骨骼肌上具有rna组织特异性，且在心脏组织中相对性高表达，但sbk3在心脏、心肌细胞中的作用等目前尚未有报道。

技术实现思路

1、针对现有技术的不足，本发明提供一种线粒体蛋白激酶sbk3的应用，能够抑制血管紧张素ii引起的心肌细胞肥大，为寻找靶向线粒体蛋白sbk3作为心肌肥大和心力衰竭治疗提供新的思路。

2、本发明是通过以下技术方案实现的：

3、线粒体蛋白激酶sbk3在制备治疗心肌肥大和/或心力衰竭相关性心脏疾病的药物中的应用。

4、优选地，所述心脏疾病包括肥厚性心肌病、心力衰竭、心律失常、心脏猝死、血栓性并发症。

5、优选地，所述药物为sbk3的激活剂。

6、优选地，所述药物为表达sbk3的重组载体。

7、优选地，所述药物为sbk3的高表达腺病毒和腺相关病毒。

8、一种治疗肥厚性心肌病的药物组合物，包括线粒体蛋白激酶sbk3、sbk3的激活剂、表达sbk3的重组载体或sbk3的高表达腺病毒和腺相关病毒。

9、优选地，还包括药学上可接受的辅料。

10、优选地，所述辅料包括稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体和润滑剂中的一种或多种。

11、优选地，所述药物组合物为口服剂型或非口服剂型。

12、优选地，所述药物组合物为片剂、胶囊剂、散剂、丸剂、颗粒剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂、注射剂、栓剂、吸入剂或喷雾剂。

13、本发明的有益效果如下：

14、本发明采用体外培养大鼠心肌细胞，用腺病毒载体高表达sbk3，观察其对血管紧张素ii引起的心肌肥大作用。体内实验采用腺相关病毒9(aav9)在小鼠心脏高表达sbk3，通过皮下植入alzet微量渗透泵灌注ang ii后检测心脏功能和组织学改变。并在体内外心肌肥大模型中探究sbk3抑制心肌肥大的可能机制。研究结果显示，sbk3作为心肌细胞线粒体蛋白，在培养大鼠心肌细胞中采用腺病毒载体表达sbk3基因，能够抑制血管紧张素ii引起的心肌细胞肥大；用腺相关病毒载体，在小鼠心脏高表达sbk3能够抑制血管紧张素ii灌注引起的心脏肥大。因此，心脏高表达sbk3有望成为新的抗心肌肥大相关性心脏疾病的基因治疗手段，本发明为寻找靶向线粒体蛋白sbk3作为心肌肥大和心力衰竭治疗提供了实验依据。

技术特征：

1.线粒体蛋白激酶sbk3在制备治疗心肌肥大和/或心力衰竭相关性心脏疾病的药物中的应用。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述心脏疾病包括肥厚性心肌病、心力衰竭、心律失常、心脏猝死、血栓性并发症。

3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物为sbk3的激活剂。

4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物为表达sbk3的重组载体。

5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物为sbk3的高表达腺病毒和腺相关病毒。

6.一种治疗肥厚性心肌病的药物组合物，其特征在于，包括线粒体蛋白激酶sbk3、sbk3的激活剂、表达sbk3的重组载体或sbk3的高表达腺病毒和腺相关病毒。

7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，还包括药学上可接受的辅料。

8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述辅料包括稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体和润滑剂中的一种或多种。

9.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为口服剂型或非口服剂型。

10.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为片剂、胶囊剂、散剂、丸剂、颗粒剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂、注射剂、栓剂、吸入剂或喷雾剂。

技术总结
本发明公开了一种线粒体蛋白激酶SBK3的应用，具体为线粒体蛋白激酶SBK3在治疗心肌肥大和/或心力衰竭相关性心脏疾病中的应用。本发明采用系统生物学方法发现SBK3为心肌细胞线粒体蛋白，在培养大鼠心肌细胞中采用腺病毒载体表达SBK3基因，抑制血管紧张素II引起的心肌细胞肥大；用腺相关病毒载体，在小鼠心脏高表达SBK3抑制血管紧张素II灌注引起的心脏肥大。因此，心脏高表达SBK3有望成为新的抗心肌肥大相关性心脏疾病的基因治疗手段，本发明为寻找靶向线粒体蛋白SBK3作为心肌肥大和心力衰竭治疗提供了实验依据。

技术研发人员：朱卫忠,杨爱华,钱屹,顾焦娜,曹佳昕
受保护的技术使用者：南通大学
技术研发日：
技术公布日：2024/2/1