舒尼替尼制剂及其在治疗青光眼中的使用方法

本发明涉及舒尼替尼制剂及其使用方法，特别是用于治疗眼部疾病和其他神经元紊乱。

背景技术：

1、有几种类型的青光眼。两种主要类型是开角型和闭角型。这些的特点是眼内压(iop)或眼内压力升高。

2、开角型青光眼是最常见的青光眼形式，占所有青光眼病例的至少90％，是由于排水渠道缓慢堵塞引起的，导致眼压升高。虹膜和角膜之间有宽的开角，其发展缓慢且为终身病症，并且察觉不到症状和损害。“开角”是指虹膜与角膜相遇的角度应该是宽且开放的。开角型青光眼也称为原发性或慢性青光眼。它是最常见的青光眼类型，影响约三百万美国人。

3、闭角型青光眼是青光眼不太常见的形式：它是由排水渠道堵塞引起的，导致眼内压突然升高，虹膜和角膜之间有闭合或狭窄的角度，其发展非常快，具有通常非常明显的症状和损害，需要立即就医。也称为急性青光眼或狭角性青光眼。与开角型青光眼不同，闭角型青光眼是虹膜和角膜之间的角度闭合的结果。

4、正常眼压性青光眼(ntg)或低压或正常压力性青光眼，即使眼压不是很高，视神经也会受损。先天性青光眼发生在产前期间眼睛排水渠道发育不当或不完全的婴儿中。这是可能被遗传的罕见病症。不复杂时，显微手术通常可以纠正结构缺陷。其他病例均接受药物治疗和手术治疗。其他类型的青光眼包括：继发性青光眼、色素性青光眼、假性剥脱性青光眼、创伤性青光眼、新生血管性青光眼、虹膜角膜内皮综合征(ice)和葡萄膜炎并发青光眼。

5、开角型青光眼是最常见的青光眼形式，影响约三百万美国人。当眼睛的排水渠道随时间被堵塞时发生。内眼压(眼内压或iop)升高，因为恰当量的流体不能从眼睛中排出。对于开角型青光眼，排水渠道的入口清晰，应恰当工作。如果开角型青光眼未被诊断和治疗，则会导致视力逐渐丧失。这种类型的青光眼发展缓慢，有时多年都没有明显的视力丧失。它通常对药物反应良好，特别是如果早期发现并接受治疗的话。

6、青光眼视力丧失是由视网膜神经节细胞(rgc)功能障碍和死亡导致的一种神经变性疾病，是全球范围的不可逆失明的主要原因之一。目前的疗法都通过降低眼内压(iop)发挥作用。然而，可能难以实现减压，即使压力显著下降，rgc的损失也可能持续。因此，尽管神经保护剂尚未在临床上使用，但是一直在努力开发通过直接抑制rgc细胞死亡过程来弥补iop降低的神经保护剂。

7、本发明的目的是提供将用于治疗青光眼和神经元损伤的药物以增加的负载包封或掺入聚合物基质(包括纳米和微米颗粒)的方法。

8、本发明的另一个目的是提供药代动力学延长的剂量改进制剂及其使用方法。

技术实现思路

1、开发了将舒尼替尼包封或掺入聚合物基质的方法。所得的制剂提供用于减少或预防由于与青光眼相关的眼内压升高而导致的神经元死亡的舒尼替尼的更持续的控释。使用碱性溶剂系统实现增加的负载。

2、实施例表明聚酯如peg-plga(pla)和peg-plga/共混物微粒显示舒尼替尼的持续释放。使用单一乳液溶剂蒸发法制备由plga和共价偶联于plga(mw 45kda)的peg(plga45k-peg5k)组成并负载舒尼替尼的聚合物微粒。通过增加舒尼替尼的碱度实现最大负载，与无碱性时仅达到1％相比，用peg-plga时达到16.1％，这可以通过加入dmf进一步增加。

3、这些药物可用于形成用于药物受控递送的具有改进性能的植入物(例如棒、盘、薄片等)、纳米颗粒或微粒。可以通过将基质中的药物与一种或多种药学上可接受的赋形剂组合来制备含有用于控释舒尼替尼的植入物(例如棒、盘、薄片等)、纳米颗粒、微粒或其组合的药物组合物。纳米颗粒、微粒或其组合可以由一种或多种药物或药物与一种或多种聚合物的共混物形成。

4、已经发现双亮氨酸拉链激酶(dlk)是舒尼替尼的关键神经保护药物靶点。支持这一发现的是，许多其他神经保护激酶抑制剂也抑制dlk。可以施用这些化合物的持续控释制剂以治疗或减少由于眼内压升高引起的神经元死亡。实施例证明，在动物模型中，舒尼替尼制剂有效预防由眼内压升高导致的视神经损伤。

技术特征：

1.聚合物微粒，其包含包封或分散在聚合物基质中的阿西替尼，所述聚合物基质包括与聚烯烃氧化物偶联的聚乳酸的共聚物、与聚烯烃氧化物偶联的聚乙醇酸的共聚物、和/或与聚烯烃氧化物偶联的乳酸和乙醇酸的共聚物，其中所述微粒是具有约1至50微米的平均直径的微粒群。

2.根据权利要求1所述的微粒，其中所述阿西替尼包封或分散在以下的共混物：(a)聚乳酸和/或乳酸和乙醇酸的共聚物、所述与聚烯烃氧化物偶联的聚乳酸的共聚物、和/或所述与聚烯烃氧化物偶联的乳酸和乙醇酸的共聚物，其中所述阿西替尼以大于5重量％的重量负载量存在。

3.根据权利要求2所述的微粒，其中所述共混物是(a)聚乳酸或乳酸和乙醇酸的共聚物、所述与聚烯烃氧化物偶联的聚乳酸的共聚物、和/或与聚烯烃氧化物偶联的乳酸和乙醇酸的共聚物。

4.根据权利要求1所述的微粒，其中所述共混物是(丙交酯-乙交酯)共聚物(plga)和与聚乙二醇(peg)偶联的plga。

5.根据权利要求1-4中任一项所述的微粒，其中所述微粒具有大约1至30微米的平均直径。

6.根据权利要求1-4中任一项所述的微粒，其中所述阿西替尼以大于大约10重量％或15重量％的量存在。

7.根据权利要求4所述的微粒，其中所述微粒具有约10重量％或更大的苹果酸舒尼替尼的重量负载量。

8.根据权利要求3所述的微粒，其中所述plga和plga-peg以大约99％plga和1％plga-peg的混合物存在。

9.根据权利要求7所述的微粒，其中所述plga-peg共聚物由具有大约45kda分子量的plga和具有大约5kda分子量的peg形成。

10.一种用于眼部递送的药物组合物，包含有效量的在药学上可接受的载体中的根据权利要求1-9中任一项所述的微粒。

11.根据权利要求10所述的药物组合物，其中所述微粒在所述眼的玻璃体腔中在至少一周的持续时间段释放阿西替尼。

12.根据权利要求10所述的药物组合物，其中所述微粒在所述眼的玻璃体腔中在长于30天的持续时间段释放阿西替尼。

技术总结
开发了增加舒尼替尼在聚合物基质中的包封或掺入的方法。所得制剂提供舒尼替尼或其他与DLK结合的JNK信号传导抑制剂的更持续的控释。使用碱性溶剂系统实现负载量的增加。可以施用药物组合物以治疗或减少由于眼内压升高导致的神经元死亡。给药后，舒尼替尼或其他抑制剂在延长的时间内以足够高以产生治疗益处但足够低以避免不可接受的细胞毒性水平的浓度释放，并且其提供相比没有偶联物的抑制剂更长的释放。

技术研发人员：傅杰,J·汉斯,D·J·扎克,杨志勇,D·S·韦尔斯拜,C·A·伯利尼克
受保护的技术使用者：约翰霍普金斯大学
技术研发日：
技术公布日：2024/1/22