一种加权整合抗MI作用的中药心血管方剂多成分整合PK方法及应用

本发明属于医药卫生领域，具体涉及一种加权整合抗mi作用的中药心血管方剂多成分整合pk方法及其应用。

背景技术：

1、长期以来，中药成分及其体内过程的复杂性给中药药代动力学（pharmacokinetics，pk，简称药动学）研究带来了很大的困难。由于中药体系复杂，当前的中药pk研究常以单一成分或少数几个主要成分的研究为主。然而，中药药效作用的发挥往往是多成分、多靶点、多途径协同整合作用的结果，通过单一或几个效应成分孤立的pk特征既难以表征中药整体的体内过程，也不能反映中药多效应成分整体的体内治疗作用，同时对临床用药也难以起到实质性指导作用。因此，如何合理表征中药在机体内的整体药代动力学特征, 建立符合中医药自身规律与特点的整合多成分效应的pk研究方法与技术体系,是当前亟待解决的科学问题。

2、已有研究提出，综合评价中药所含成分的pk特性与药效作用，选择具有确切药效作用和适宜pk特征的成分作为标志性成分，根据血药浓度－时间曲线下面积 (  auc)自定义各标志性成分血药浓度权重系数，对各时间点成分的血药浓度进行加权整合，绘制整合血药浓度－时间曲线，模型拟合获得中药整合 pk 参数。上述方法对中药多成分pk研究具有重要参考价值。然而，对所选取的药代标志性成分的pk数据仅依据各成分占总血药浓度－时间曲线下面积auc 的权重系数的模式进行整合，所得结果只能说明中药组分在生物体内的整体处置特征，其pk 参数在与整体药效作用的关联上有欠缺，未能在pk参数中合理整合药物效应作用。

3、冠心丹参方由丹参、三七、降香油组方而成，是临床广泛应用的心血管病中药验方。已有基于血药浓度－时间曲线下面积auc 的权重系数进行pk整合的报道，但尚未见将药物效应合理整合进pk参数的方法与报道。

技术实现思路

1、本发明的目的在于针对现有中药方剂多成分整合pk研究方法的不足，提供一种加权整合抗mi作用的中药心血管方剂多成分整合pk方法及用于冠心丹参方的多成分抗mi作用整合pk研究。本发明提供的多成分抗mi效应整合pk方法，不仅巧妙将各成分抗mi作用合理表征为最强效应成分或临床已有应用药物成分当量，同时合理将各成分抗mi作用简单整合到多成分的整合pk参数中，使多效应成分的多套pd、pk数据统一到一套整合抗mi作用的pk数据中，助力于阐释该方组方原理及理解其临床给药方案。

2、为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

3、一种加权整合抗mi作用的中药心血管方剂多成分整合药动学（pk）研究方法，包括以下步骤：

4、1）将各效应成分的抗mi作用最小有效剂量（单位：mg/kg）取倒数，自定义为各效应成分的抗mi作用权重系数（mi，i指1～n个效应成分中某一个，n为自然数）；

5、2）将步骤1）所得各效应成分的抗mi作用权重系数mi按下式（1）、（2）进行计算,得到各效应成分的抗mi作用权重（wi）；

6、mz= m1 + m2+…+mi+…+ mn (1)

7、wi= mi/ mz (2)

8、其中：mz为1～n个效应成分的抗mi作用权重系数之和；

9、随后将所得各效应成分的抗mi作用权重wi进行比较，选出最大作用权重效应成分或临床已有应用药物成分为参考对象，按下式（3）计算得到各效应成分相对于参考效应成分的相对抗mi作用权重（wi，相对）；

10、wi，相对= wi/ w参考 （3）

11、其中：w参考为参考效应成分的抗mi作用权重；

12、3）将步骤2）所得各效应成分的相对抗mi作用权重wi，相对与其pk时间点血药浓度（ci, t）按下式（4）计算得到各效应成分相对于参考效应成分在各pk时间点的血药浓度（ci, t，相对），并按下式（5）计算所有效应成分在各pk时间点t时间的整合抗mi效应血药浓度；最后，绘制整合抗mi效应药物浓度-时间曲线，并计算整合抗mi效应pk参数；

13、ci, t，相对=wi，相对× ci, t （4）

14、ct，z = c1, t，相对 + c2, t，相对 + c3, t，相对+…（5）

15、其中：ct，z为所有效应成分在pk时间点t时间的整合抗mi效应血药浓度。

16、进一步地，步骤1）所述的各效应成分的抗mi作用权重系数，为各效应成分的抗mi作用最小有效剂量的倒数值。

17、进一步地，步骤2）中所述的相对抗mi作用权重计算方法为，计算各效应成分抗mi作用权重wi与参考效应成分抗mi作用权重w参考的比值，作为i效应成分的相对抗mi作用权重（wi，相对）。

18、进一步地，步骤3）中所述的整合抗mi作用pk的研究方法，是将各效应成分整合抗mi作用血药浓度按pk时间点加和，及计算整合抗mi作用pk参数。

19、本发明上述的方法应用于中药心血管方剂的整合抗mi 作用pk研究，其特征在于：具体应用于中药心血管方剂的多成分整合抗mi 作用pk研究，阐释其组方原理及理解其临床给药方案。

20、所述中药心血管方剂为冠心丹参滴丸。

21、本发明的显著优势在于：

22、1）中药心血管方剂中的成分十分复杂，采用单一或几个效应成分孤立的pk特征既难以表征中药整体的体内过程，也不能反映中药多效应成分整体的体内治疗作用，同时对临床用药也难以起到实质性指导作用。采用血药浓度－时间曲线下面积 ( auc)自定义各效应成分血药浓度权重系数，计算中药整合 pk 参数的方法，所得结果只能说明中药组分在生物体内的整体处置特征，其pk 参数在与整体药效作用的关联上有欠缺，未能在pk参数中合理整合药物效应作用。本发明加权整合抗mi作用的中药心血管方剂多成分整合pk方法，不仅巧妙将各成分抗mi作用合理表征为最强效应成分当量，同时合理将各成分抗mi效应简单整合到多成分的整合pk参数中，使多效应成分的多套pd、pk数据统一到一套整合抗mi作用的pk数据中。

23、2）本发明揭示出冠心丹参方中君药丹参的效应成分整合半衰期约为4h，臣药三七效应成分的整合半衰期为15h，说明君药主要在服药4h内起作用，而臣药三七在服药后15h内发挥帮扶作用，也指示出冠心丹参方日给药次数为2~3次最为适宜。研究成功阐释了冠心丹参方组方原理，及为其经验性临床给药方案（每日3次给药）提供了支持。

技术特征：

1.一种加权整合抗mi作用的中药心血管方剂多成分整合药动学（pk）研究方法，包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的抗mi作用的中药心血管方剂多成分整合pk研究方法，其特征在于：步骤1）所述的各效应成分的抗mi作用权重系数，为各效应成分的抗mi作用最小有效剂量的倒数值。

3.根据权利要求1所述的抗mi作用的中药心血管方剂多成分整合pk研究方法，其特征在于：步骤2）中所述的相对抗mi作用权重计算方法为，计算各效应成分抗mi作用权重wi与参考效应成分抗mi作用权重w参考的比值，作为i效应成分的相对抗mi作用权重（wi，相对）。

4.根据权利要求1所述的抗mi作用的中药心血管方剂多成分整合pk研究方法，其特征在于：步骤3）中所述的整合抗mi作用pk的研究方法，是将各效应成分整合抗mi作用血药浓度按pk时间点加和，及计算整合抗mi作用pk参数。

5. 将权利要求1-4任一所述的方法应用于中药心血管方剂的整合抗mi 作用pk研究，其特征在于：具体应用于中药心血管方剂的多成分整合抗mi 作用pk研究，阐释其组方原理及理解其临床给药方案。

6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于：所述中药心血管方剂为冠心丹参滴丸。

技术总结
本发明公开一种加权整合抗MI作用的中药心血管方剂多成分整合PK方法及应用，模型首先依据各效应成分的体内抗心肌缺血作用的最小有效剂量及主要效应成分，定义各效应成分的相对抗MI作用权重，并计算各效应成分在各PK时间点的抗MI作用血药浓度，进而通过加和所有效应成分在各药动学时间点的抗MI作用浓度，求出各PK时间点的所有效应成分的整合抗MI作用血药浓度，并绘制整合抗MI作用血药浓度‑时间曲线及计算整合抗MI作用PK参数。该模型方法成功应用到抗心血管病中药复方制剂冠心丹参方的整合PK研究中，所得整合参数可用于阐释其组方原理及助力于其临床给药方案制订。本发明为中药的多效应成分的整合PK研究提供了一种全新的策略与方法参考。

技术研发人员：姚宏,李少光,陈艳,李志军,吴尤佳,陈冰
受保护的技术使用者：福建医科大学
技术研发日：
技术公布日：2024/2/6