一种钬-166微球注射液的制备方法及其制备方法和应用与流程

本发明涉及放射性药物领域，具体涉及一种钬-166微球注射液的制备方法及其应用。

背景技术：

1、经肝动脉灌注放射性栓塞治疗(tare)是临床上治疗不可手术切除肝癌和转移性肝癌的有效方法，其原理是正常肝脏组织20％的血流量来自肝动脉，80％来自门静脉，而肝脏肿瘤的血流量80-100％来自肝动脉，在肝动脉注入放射性微球后，微球可借助血流到达肿瘤部位，并且栓塞在毛细血管床中，微球中短组织射程、高电离度的β-核素在肿瘤部位提供的剂量可达正常肝脏组织的2-6倍。应用于tare的商用微球有90y玻璃微球和树脂微球，然而这两种微球均不可降解，有永久栓塞作用，一个病人通常只能进行单次治疗。可降解放射性性微球可以解决永久栓塞的不足，其具有良好的生物相容性和生物可降解性，在放射性核素衰变结束后，微球自身降解为单体或人体代谢产物，空出栓塞位点可进行二次放射性栓塞治疗。

2、166ho的物理半衰期为26.8h，发射的β射线最大能量1.855mev(48.8％)、1.733mev(49.9％)，最大组织射程8.6mm，平均射程2.2mm，对周围组织损伤小，特别适合用于内照射治疗；且伴有80.6kev(6.56％)的γ射线，可进行核素的生物学分布情况、辐射剂量及药代动力学研究。165ho的天然丰度为100％，中子活化截面为64b，因而在反应堆经过短时间的辐照后就可得到高比活度的166ho样品。此外，钬具有高度顺磁性，可使用spect和核磁共振成像进行双模态显像。因此，166ho被认为是目前用于标记微球进行肝癌治疗最适合的核素之一。

3、近年来，国外研究者们对166ho聚乳酸微球的制备和动物生物体评价进行了大量的研究，并于2010年首次完成166ho标记微球的临床研究，166ho标记放射性微球在不可手术切除的肝癌患者中取得了较好的治疗效果，70％以上的患者出现完全缓解、部分缓解或病情稳定，并且证明了治疗安全可行，无明显肝毒性，具有较好的治疗效果与安全性。

4、目前公开报道的166ho聚乳酸微球的制备方法大多为乳化溶剂挥发法，由于油相在容器内不同部位所接受的剪切力不均，该方法制备出的微球粒径分布较宽，需通过多次筛分才能得到指定范围区间的微球。现有的166ho聚乳酸微球由于耐热和耐辐照性能很差，在反应堆中辐照后易破损。

技术实现思路

1、本发明所要解决的技术问题是166ho聚乳酸微球的制备方法大多为乳化溶剂挥发法，由于油相在容器内不同部位所接受的剪切力不均，该方法制备出的微球粒径分布较宽，需通过多次筛分才能得到指定范围区间的微球。

2、本发明的第一目的在于提供一种钬-166微球注射液的制备方法，包括：

3、将氯化钬水合物溶液和乙酰丙酮水溶液混合后，调节ph至碱性，静置获得乙酰丙酮钬晶体；

4、将乙酰丙酮钬晶体和聚合物混合后溶解于有机溶剂中，得到有机相溶液；

5、将乳化剂溶解于水中，得到水相溶液；

6、使用液滴微流控装置来添加有机相溶液和水相溶液，生成液滴；

7、除去液滴中的有机溶剂后获得微球，对微球进行水洗后干燥；

8、将筛分获得的微球进行辐照，辐照完成后加入悬浮液，即获得所述钬-166微球注射液。

9、采用上述技术方案的情况下，

10、1.通过液滴微流控装置来控制有机相溶液和水相溶液的进料速率，得到的钬-166微球的粒径偏差可以控制在±10％以内，可不通过筛分就可以得到粒径在指定范围区间内的微球；即减少筛分步骤。

11、2.采用该方法可以拓宽聚合物实际可应用种类的范围，从而改善微球的耐热和耐辐照性能，提高成品的合格率。

12、作为一种可能的设计，所述聚合物包括聚乳酸、聚乳酸-乙醇酸、聚已内脂、微生物聚酯以及脂肪族聚酯中至少一种；优选地，所述有机溶剂为分析纯及以上的二氯甲烷、氯仿或乙酸乙酯。聚合物可选择的种类多，有利于获得耐热和耐辐照的微球，提高了成品的合格率。

13、作为一种可能的设计，所述聚合物和乙酰丙酮钬的质量比为0.1～10；优选地，乙酰丙酮和氯化钬水合物的质量比为95～100:1。

14、作为一种可能的设计，所述有机相溶液中聚合物的浓度为1g/5～1g/100ml。

15、作为一种可能的设计，所述乳化剂为聚乙烯醇或明胶；优选地，所述水相溶液中乳化剂浓度为0.1～5wt％，乳化剂和乙酰丙酮的质量比为10～25：95～100。

16、作为一种可能的设计，在使用液滴微流控装置来添加有机相溶液和水相溶液时，有机相溶液和水相溶液的流速比为1:1～1:50。有利于获得粒径范围较小的微球。

17、作为一种可能的设计，辐照过程中辐照中子通量为1×1012～1×1015n/cm-1﹒s，辐照时间为0.5～10h。

18、本发明还公开一种钬-166微球注射液，主要由以下原料制成：乙酰丙酮、氯化钬水合物、聚合物以及乳化剂；乙酰丙酮和氯化钬水合物反应生成乙酰丙酮钬晶体，乙酰丙酮和氯化钬水合物的质量比为95～100:1；乙酰丙酮钬晶体和聚合物的质量比为1：0.1～10：乳化剂和乙酰丙酮的质量比为10～25：95～100。

19、本发明的有益效果为：

20、1.通过本发明公开的制备方法获得的钬-166微球注射液的比活度为0.1～10ci/g，粒径在20～50μm范围内微球数目占比≥95％。

21、2.通过本发明公开的制备方法获得的钬-166微球在人体内可以降解，具有良好的生物相容性，可作为治疗恶性肿瘤的药物，具体地，可用于肝癌、胰腺癌、脑癌、神经内分泌肿瘤等恶性肿瘤的放射性栓塞治疗。

技术特征：

1.一种钬-166微球注射液的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：

2.根据权利要求1所述的钬-166微球注射液的制备方法，其特征在于，所述聚合物包括聚乳酸、聚乳酸-乙醇酸、聚已内脂、微生物聚酯以及脂肪族聚酯中至少一种；优选地，所述有机溶剂为分析纯及以上的二氯甲烷、氯仿或乙酸乙酯。

3.根据权利要求1所述的钬-166微球注射液的制备方法，其特征在于，所述聚合物和乙酰丙酮钬晶体的质量比为0.1～10：1；优选地，乙酰丙酮和氯化钬水合物的质量比为95～100:1。

4.根据权利要求1所述的钬-166微球注射液的制备方法，其特征在于，所述有机相溶液中聚合物的浓度为1g/5ml～1g/100ml。

5.根据权利要求1所述的钬-166微球注射液的制备方法，其特征在于，所述乳化剂为聚乙烯醇或明胶；优选地，所述水相溶液中乳化剂浓度为0.1～5wt％，乳化剂和乙酰丙酮的质量比为10～25：95～100。

6.根据权利要求1所述的钬-166微球注射液的制备方法，其特征在于，所述液滴微流控装置及方法中有机相与水相的流速比为1：1～1：50；优选地，辐照过程中辐照中子通量为1×1012～1×1015n/cm-1﹒s，辐照时间为0.1～10h。

7.权利要求1-6任一项所述制备方法得到钬-166微球注射液，其特征在于，所述钬-166微球注射液的比活度为0.1～10ci/g，粒径在20～50μm范围内微球数目占比≥95％。

8.一种钬-166微球注射液，其特征在于，主要由以下原料制成：乙酰丙酮、氯化钬水合物、聚合物以及乳化剂；乙酰丙酮和氯化钬水合物反应生成乙酰丙酮钬晶体，乙酰丙酮和氯化钬水合物的质量比为95～100:1；乙酰丙酮钬晶体和聚合物的质量比为1：0.1～10：乳化剂和乙酰丙酮的质量比为10～25：95～100。

9.一种权利要求7或8所述的钬-166微球注射液在作为治疗恶性肿瘤的药物中的应用。

技术总结
本发明公开了一种钬‑166微球注射液的制备方法及其制备方法和应用，制备方法将氯化钬水合物溶液和乙酰丙酮水溶液混合后，调节pH至碱性，静置获得乙酰丙酮钬晶体；将乙酰丙酮钬晶体和聚合物混合后溶解于有机溶剂中，得到有机相溶液；将乳化剂溶解于水中，得到水相溶液；使用液滴微流控装置来添加有机相溶液和水相溶液，生成液滴；除去液滴中的有机溶剂后获得微球，对微球进行两次筛分，筛分目数分别为300目和600目；将筛分获得的微球进行辐照，辐照完成后加入悬浮液。通过液滴微流控装置来控制有机相溶液和水相溶液的进料速率，微球的粒径偏差可以控制在±10％以内，通过较少次数的筛分就可以得到粒径在指定范围区间内的微球。

技术研发人员：张劲松,罗万锋,罗宁,李波,彭艳,胡映江,曾俊杰,陈云明
受保护的技术使用者：中国核动力研究设计院
技术研发日：
技术公布日：2024/2/19