CD11c的表达促进剂在制备治疗肿瘤药物中的应用

本发明涉及生物医药，具体涉及cd11c的表达促进剂在制备治疗肿瘤药物中的应用。

背景技术：

1、自然杀伤细胞(nk)被认为是参与先天免疫应答的关键群体。直到最近，人们才普遍认为nk细胞是先天免疫系统在病毒感染和肿瘤发生过程中产生干扰素(ifn)-γ的主要细胞群。自从发现自然杀伤树突状细胞(nkdcs；nk1.1+cd11c+)及其亚群，即产生ifn-γ的杀伤树突状细胞(ikdcs；nk1.1+cd11c+b220+)，研究人员已经证明，在针对传染病和肿瘤发生的先天免疫应答期间，nkdcs是主要的产生ifn-γ的细胞。研究表明，被激活后，nkdcs比nk细胞具有更大的ifn-γ产生能力，尽管作为nkdcs子集的ikdcs在发育和功能上与nk细胞的关系仍存在争议。通过基因工程小鼠证明了活化的nk细胞可以表达cd11clowb220+标记物，并且ikdcs在功能和发育上与nk细胞相似。因此，在功能和发育方面，ikdcs被认为是一个错误的概念。然而，ikdcs最近被重新定义为人类nk细胞或未成熟nk细胞的中间体。此外，已发现人类nk细胞标志物cd56在髓系和浆细胞样(p)dcs上有表达。这些新发现支持了我们的观点，即nkdcs是一个具有nk细胞和dcs共同特征的确定性群体。

2、nkdcs作为一个确实存在的亚群，尚不能定义其准确的功能作用和在免疫中充当的角色。目前在许多报道中尚不能统一。有研究者认为nkdcs是nk细胞的一种活化状态，原因是活化的nk细胞中只有一少部分分泌ifn-γ，其表面表达b220分子；而nkdcs中也有大部分表达b220。分泌ifn-γ的能力往往与自然杀伤作用相关。ifn-γ在抗肿瘤免疫中起关键作用，但是ifn-γ的来源特别是在抗肿瘤免疫应答的诱导期仍然不清楚。

3、nkdcs类似nk细胞，在自然免疫中发挥重要的作用，可以像nk细胞和t细胞一样分泌ifn-γ，能够引发机体免疫反应；并且可以通过granzyme b、fas-、trail-、nkg2d、tnf-α以及ca2+依赖机制等杀伤靶细胞。由于nkdcs同时具有nk细胞和dcs的表型，既往研究认为活化的nk细胞和dcs细胞可以分泌大量的ifn-γ作用于肿瘤。我们前期研究发现，传统nk细胞能产生ifn-γ其实与nkdcs有关。在nkl.1+细胞中，nkl.1+cdllc+的nkdcs是产生ifn-γ的主要亚群。不管nkdcs是从nk细胞分化而来或可分化为单核细胞源的树突状细胞(mdcs)，我们推测，nkdcs更像是一中间过渡阶段，至少是nk细胞激活分化后的细胞群。在适当条件下，nk细胞可以分化转变为nkdcs，甚至充当dcs发挥抗原呈递功能。抗肿瘤作用很有可能或至少有一部分是通过nkdcs在其中发挥作用的，而不全是nk细胞或dcs的作用。因为nkdcs分泌ifn-γ的能力更强，在动物肿瘤模型中被证明具有更高的抗肿瘤活性。nkdcs的细胞杀伤作用方式是非常异质的。体外实验证实了cd11cintcd45r+cd49+小鼠来源的nkdcs可以杀伤nk细胞特异性的靶细胞yac-1以及肿瘤细胞，无需任何外源的刺激，且这种作用可被flt3的配体(flt3l)强化。而cdcs无此类细胞毒性作用。cd11c是区分nkdcs和nk细胞的重要标志物。cd11c是一种整合素-αx链蛋白，属于i型跨膜蛋白，在小鼠和人dcs中含量较高。这种蛋白质与β2链(itgb2)结合形成一种白细胞特异性整合素，称为失活c3b(ic3b)受体4(cr4)。因此，cd11c可能通过结合ic3b介导nkdcs产生ifn-γ。然而，cd11c表达在nkdcs中的生物学意义尚未被研究，即cd11c在nkdcs产生ifn-γ中所发挥的作用还是未知领域。

技术实现思路

1、为了克服现有技术中的缺陷，本发明提供了cd11c的表达促进剂在制备治疗肿瘤药物中的应用。

2、为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

3、本发明的第一方面是提供cd11c的表达促进剂在制备治疗肿瘤药物中的应用。

4、进一步地，上述cd11c的表达促进剂通过促进nkdcs的ifn-γ产生能力而发挥治疗肿瘤的作用。

5、进一步地，上述cd11c的表达促进剂包括具有cd11c基因的过表达载体和/或靶向cd11c蛋白并促进其表达、稳定和/或活性增加的小分子药物。

6、进一步地，上述药物还包括药学上可接受的载体或赋形剂。

7、进一步地，上述药物的剂型为注射剂、片剂、丸剂、胶囊剂、溶液、悬浮剂或乳剂。

8、本发明的第二方面是提供一种治疗肿瘤的药物，其包括cd11c的表达促进剂。

9、进一步地，上述cd11c的表达促进剂通过促进nkdcs的ifn-γ产生能力而发挥治疗肿瘤的作用。

10、进一步地，上述cd11c的表达促进剂包括具有cd11c基因的过表达载体和/或靶向cd11c蛋白并促进其表达、稳定和/或活性增加的小分子药物。

11、进一步地，上述药物还包括药学上可接受的载体或赋形剂。

12、进一步地，上述药物的剂型为注射剂、片剂、丸剂、胶囊剂、溶液、悬浮剂或乳剂。

13、本发明采用以上技术方案，与现有技术相比，具有如下技术效果：

14、本发明证明了cd11c是nkdcs生产ifn-γ的重要介质，它赋予nkdcs强大的ifn-γ生产能力，cd11c表达水平与nkdcs的ifn-γ产生呈线性相关，为临床上新的抗癌免疫治疗药物研发提供新的思路与进展。

技术特征：

1.cd11c的表达促进剂在制备治疗肿瘤药物中的应用。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述cd11c的表达促进剂通过促进nkdcs的ifn-γ产生能力而发挥治疗肿瘤的作用。

3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述cd11c的表达促进剂包括具有cd11c基因的过表达载体和/或靶向cd11c蛋白并促进其表达、稳定和/或活性增加的小分子药物。

4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物还包括药学上可接受的载体或赋形剂。

5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物的剂型为注射剂、片剂、丸剂、胶囊剂、溶液、悬浮剂或乳剂。

6.一种治疗肿瘤的药物，其特征在于，包括cd11c的表达促进剂。

7.根据权利要求6所述的药物，其特征在于，所述cd11c的表达促进剂通过促进nkdcs的ifn-γ产生能力而发挥治疗肿瘤的作用。

8.根据权利要求6所述的药物，其特征在于，所述cd11c的表达促进剂包括具有cd11c基因的过表达载体和/或靶向cd11c蛋白并促进其表达、稳定和/或活性增加的小分子药物。

9.根据权利要求6所述的药物，其特征在于，还包括药学上可接受的载体或赋形剂。

10.根据权利要求6所述的药物，其特征在于，所述药物的剂型为注射剂、片剂、丸剂、胶囊剂、溶液、悬浮剂或乳剂。

技术总结
本发明提供了CD11c的表达促进剂在制备治疗肿瘤药物中的应用。本发明证明了CD11c是NKDCs生产IFN‑γ的重要介质，它赋予NKDCs强大的IFN‑γ生产能力，CD11c表达水平与NKDCs的IFN‑γ产生呈线性相关，为临床上新的抗癌免疫治疗药物研发提供新的思路与进展。

技术研发人员：李林凤,陆虹旻,耿小川,尤倩
受保护的技术使用者：上海交通大学医学院附属仁济医院
技术研发日：
技术公布日：2024/3/24