与EVA1A基因相关的生物材料在制备调控肥胖和脂肪肝的药物中的应用

本发明属于基因药物，具体涉及与eva1a基因相关的生物材料在制备调控肥胖和脂肪肝的药物中的应用。

背景技术：

1、肥胖是一个严重的公共卫生问题，被定义为可能损害健康的异常或过度脂肪积累，在成年人和年轻人中都有发生，并逐渐向儿童化发展。人体胖瘦程度通常根据身体质量指数(bmi)来衡量：bmi＝25～29kg/m2为超重，bmi≥30kg/m2为肥胖。儿童肥胖的分类标准是，2岁后的体重指数高于同年龄组95％的人。据世界卫生组织(who)的数据，2016年全世界约有6.5亿成年人肥胖，是1975年的3倍多，2～19岁儿童肥胖率从1975年的4％上升到2020年的19.7％。按照目前的趋势，预测到2030年，全球将有超过50％的人口受到肥胖的威胁。

2、肥胖的发展涉及多种因素，包括遗传、环境、经济条件、生活方式和社会人口因素等。在过去的几十年里，高热量、低营养价值食物在居民摄入食物中的占比极大提高，而人们运动量却逐渐减少，使得饮食习惯和体力活动减少等后天行为成为该疾病发展的主要因素。同时，肥胖增加了患高血压、高血脂、糖尿病、痛风、高尿酸血症、脂肪肝等多种疾病的风险，并容易出现胰岛素抵抗，进一步促进脂肪堆积，长期肥胖人群还会面临社会压力和心理压力。目前，肥胖症的治疗较为困难，基础的营养治疗方法主要是指限制热量的摄入，但该方法减重缓慢且难以长期坚持。在临床上，治疗肥胖的药物种类有限，选择性少，在我国获批可用于治疗肥胖的药物仅有奥利司他，由于其使用常伴有肝损伤、肠胃不适等不良反应，因此具有一定的局限性。

3、脂肪肝通常被认为是代谢综合征的肝脏表现，以脂肪在肝细胞内过度堆积和肝细胞脂肪变性为特征。正常情况下，肝脏中只含有少量的脂肪，但当脂肪含量超过肝脏重量的5％时，就形成了脂肪肝。脂肪肝的病因多种多样，包括遗传、饮食因素、胰岛素抵抗等。根据是否饮酒，临床上一般将脂肪肝分为酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪肝(non-alcoholicfatty liverdisease，nafld)两大类，而肥胖是nafld最主要的危险因素之一。如果得不到有效控制，初期的单纯性脂肪肝可逐渐演变为脂肪性肝炎、脂肪性肝纤维化、脂肪性肝硬化，甚至最终发展为肝癌。然而现代医学对脂肪肝发病机制尚未完全阐明，也无针对脂肪肝的特效药物。

4、eva1a，又称tmem166，fam176a，是一种参与细胞自噬与凋亡的内质网跨膜蛋白。已有研究表明，它可以在包括多种癌症在内的许多疾病中发挥重要作用。且有研究指出，自噬过程有助于减轻nafld患者的肝脏炎症反应。但国内外至今尚未报道过eva1a是否具有抗肥胖和抗脂肪肝的功能。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供与eva1a基因相关的生物材料在制备调控肥胖和脂肪肝的药物中的应用，eva1a能够在肥胖和脂肪肝的治疗中有效地发挥作用，可以将其作为药物靶点应用于相关药物的开发。

2、本发明提供了与eva1a基因相关的生物材料在制备调控肥胖、脂肪肝和/或肥胖并发症的药物中的应用。

3、优选的，所述与eva1a基因相关的生物材料包括上调体内eva1a蛋白或同源蛋白表达的生物分子或化学制剂。

4、优选的，所述与eva1a基因相关的生物材料包括以下至少一种：过表达eva1a基因的载体、抑制靶向eva1a的microrna表达的试剂和eva1a基因的上游负调控分子。

5、优选的，所述过表达eva1a基因的载体包括腺相关病毒(adeno-associatedvirus，aav)重组载体，其中aav重组载体中可含有在肝脏和/或脂肪组织中特异性表达的启动子，若不含有特异启动子，aav载体的血清型可为8型或其他在肝脏或/和脂肪组织具有高感染效率的血清型。

6、优选的，所述脂肪肝包括非酒精性脂肪肝；

7、所述肥胖并发症包括高胆固醇血症和胰岛素抵抗综合症。

8、本发明还提供了一种缓解和/或治疗肥胖和脂肪肝的药物，以与eva1a基因相关的生物材料为有效成分。

9、优选的，所述与eva1a基因相关的生物材料包括以下至少一种：eva1a基因、eva1a基因的同源基因、eva1a基因编码的蛋白、eva1a基因转录产生的rna片段、含有eva1a基因或eva1a基因的同源基因的生物材料、含有eva1a基因或eva1a基因的同源基因的生物材料的表达产物，和含有eva1a有效肽段的生物材料。

10、优选的，所述与eva1a基因相关的生物材料包括包含人的eva1a基因或同源基因的重组载体。

11、优选的，所述重组载体的基础载体包括腺相关病毒aav载体。

12、优选的，所述aav载体的血清型包括8型载体。

13、有益效果：本发明提供了与eva1a基因相关的生物材料在制备调控肥胖、脂肪肝和/或肥胖并发症的药物中的应用，将与eva1a基因相关的生物材料制备成基因药物，实施例中通过合适的载体将其一次表达进动物体内，尤其是肝脏和脂肪组织以及表达进人的肝细胞内，或者通过抑制其上游负调控因子上调体内或细胞内源eva1a的表达，可达到显著降低肝细胞中的脂肪含量，恢复肝细胞功能的效果；通过促进脂肪细胞分泌脂联素，增加胰岛素敏感性、促进组织细胞对葡萄糖的摄取，降低空腹血糖，抑制脂肪合成，促进自噬分解脂肪和脂肪酸的β氧化加快利用脂肪，进而明显减轻动物的脂肪肝、肥胖、高胆固醇血症及胰岛素抵抗等并发症；eva1a基因药物来自于哺乳动物自身的eva1a基因，而非外源化学合成药物，其生物安全性较高，经过安全测试，动物的心脏、肝肾功能正常，没有造成炎症，说明该基因药物的生物毒性非常低，且一次用药，效果显著，适合开发为肥胖和脂肪肝的生物治疗剂。

技术特征：

1.与eva1a基因相关的生物材料在制备调控肥胖、脂肪肝和/或肥胖并发症的药物中的应用。

2.根据权利要求1所述应用，其特征在于，所述与eva1a基因相关的生物材料包括上调体内eva1a蛋白或同源蛋白表达的生物分子或化学制剂。

3.根据权利要求1或2所述应用，其特征在于，所述与eva1a基因相关的生物材料包括以下至少一种：过表达eva1a基因的载体、抑制靶向eva1a的microrna表达的试剂和eva1a基因的上游负调控分子。

4.根据权利要求3所述应用，其特征在于，所述过表达eva1a基因的载体包括腺相关病毒重组载体。

5.根据权利要求1所述应用，其特征在于，所述脂肪肝包括非酒精性脂肪肝；

6.一种缓解和/或治疗肥胖和脂肪肝的药物，其特征在于，以与eva1a基因相关的生物材料为有效成分。

7.根据权利要求6所述药物，其特征在于，所述与eva1a基因相关的生物材料包括以下至少一种：eva1a基因、eva1a基因的同源基因、eva1a基因编码的蛋白、eva1a基因转录产生的rna片段、含有eva1a基因或eva1a基因的同源基因的生物材料、含有eva1a基因或eva1a基因的同源基因的生物材料的表达产物，和含有eva1a有效肽段的生物材料。

8.根据权利要求6或7所述药物，其特征在于，所述与eva1a基因相关的生物材料包括包含人的eva1a基因或同源基因的重组载体。

9.根据权利要求8所述药物，其特征在于，所述重组载体的基础载体包括腺相关病毒aav载体。

10.根据权利要求9所述药物，其特征在于，所述aav载体的血清型包括8型载体。

技术总结
本发明公开了与EVA1A基因相关的生物材料在制备调控肥胖和脂肪肝的药物中的应用，属于基因药物技术领域。本发明提供了与EVA1A基因相关的生物材料在制备调控肥胖、脂肪肝和/或肥胖并发症的药物中的应用，将与EVA1A基因相关的生物材料制备成基因药物，可达到显著降低肝细胞中的脂肪含量，恢复肝细胞功能的效果；明显减轻动物的脂肪肝、肥胖及高胆固醇血症和胰岛素抵抗等并发症。本发明所述基因药物生物安全性较高，且一次用药，效果显著，适合开发为肥胖和脂肪肝的生物治疗剂。

技术研发人员：李宁,杨迪,巩遵双,李连辉,鲁森,李晴,徐嘉艺,赵庆瑶,王彬
受保护的技术使用者：青岛大学
技术研发日：
技术公布日：2024/2/21