SU3327与环糊精衍生物的包合物、制剂及其制备方法

本发明属于医药领域，具体涉及su3327与环糊精衍生物的包合物、制剂及其制备方法。

背景技术：

1、su3327(又称halicin、海立信，cas no.:40045-50-9)是一种c-jun的n末端激酶抑制剂，分子量261.3g/mol，分子结构如下：

2、

3、su3327是一种有效的、选择性的且具有底物竞争性的c-junn末端激酶(jnk)抑制剂，ic50为0.7μm。su3327能抑制jnk和jip之间的蛋白相互作用，ic50值为239nm。jnk作为促分裂原活化蛋白激酶(mapk)家族的一系列丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，其活性与许多疾病相关联，如ii型-糖尿病，肥胖，癌症，和中风。jamescollins团队在2020年2月20日发表于《cell》的文章《adeep learningapproach toantibiotic discovery》利用深度学习模型的“抗菌性神经网络筛查”与“毒性筛查”相结合，并通过实验证明su3327不仅有效地阻止了大肠杆菌的生长，而且还杀死了其他细菌，包括结核分枝杆菌，艰难梭菌和引起败血症、肺炎、伤口感染和其他常见的难治性感染的多种其他抗药性细菌。因此，su3327具有较大临床应用价值，然而su3327存在溶解性差和水溶性低的缺点，导致其实际应用受限。目前实验室研究中通常常使用共浓度的dmso等有机溶剂增溶，但有机溶剂的引入往往造成不可预估的生物毒性，且稀释过程中又会导致药物晶体的重新析出。且目前尚没有提高su3327溶解性的可行性方案报道。

技术实现思路

1、针对现有技术中su3327水溶性差的问题，本发明利用环糊精及其衍生物对脂溶性物质的包合性能，提供一种可改善su3327水溶性的su3327与环糊精或其衍生物的包合物及其制备方法，以提高su3327实际应用潜能。以该包合物进一步制备的液体、半固体或固体制剂，可克服su3327原料药水溶性差、生物利用度低的缺点，提高药物的疗效和安全性。

2、本发明的目的之一是提供一种su3327与环糊精或其衍生物的包合物，选择合适的环糊精或其衍生物作为包合材料，将su3327制成包合物，以此增加su3327在水中的溶解度。

3、本发明所提供的su3327与环糊精或其衍生物的包合物，由su3327和环糊精或其衍生物制成，

4、其中，所述环糊精或其衍生物为β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、羟丙基-γ-环糊精、磺丁基-β-环糊精钠盐中至少一种，具体可为羟丙基-β-环糊精、磺丁基-β-环糊精钠盐；

5、所述环糊精或其衍生物与su3327的摩尔比可为：0.5:1-2:1。

6、本发明的目的之二是提供上述su3327与环糊精或其衍生物的包合物的制备方法。

7、本发明所提供的su3327与环糊精或其衍生物的包合物的制备方法，包括如下步骤：

8、将环糊精或其衍生物用溶媒溶解得到环糊精或其衍生物溶液；将su3327粉末或溶于有机溶媒的su3327溶液加入环糊精或其衍生物溶液中，超声分散，恒温震荡；静置，过滤，滤液浓缩干燥，得到su3327与环糊精或其衍生物的包合物。

9、上述方法中，所述环糊精或其衍生物为β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、羟丙基-γ-环糊精、磺丁基-β-环糊精钠盐中至少一种，具体可为羟丙基-β-环糊精、磺丁基-β-环糊精钠盐；

10、所述溶媒为：去离子水、ph 1-8的缓冲溶液、乙醇、甲醇、二甲基亚砜或n，n-二甲基甲酰胺中的任一种或几种的混合溶液；

11、进一步地，所述溶媒为去离子水；

12、所述环糊精衍生物与su3327的投料摩尔比为：0.5:1-2:1；

13、所述超声分散的时间可为：2-10min；超声功率40khz，200w；

14、所述恒温震荡的温度可为：25-50℃，振荡的转速可为600-1200rpm，振荡的时间可为12-36h；

15、所述静置的温度可为4-25℃，具体可为4℃，时间可为12-36h，具体可为24h；

16、所述干燥的方法为：直接干燥、冷冻干燥或真空干燥；进一步地，所述包合物干燥方法为冷冻干燥。

17、本发明还提供一种su3327制剂，所述su3327制剂包括su3327液体、半固体或固体制剂，

18、所述su3327制剂中，su3327以su3327与环糊精或其衍生物的包合物的形式存在。

19、所述su3327制剂除含有su3327与环糊精或其衍生物的包合物外，还含有本领域公知的辅料和助剂。

20、与现有技术相比，本发明的有益效果为：

21、本发明利用环糊精或其衍生物分子具有疏水空腔的结构特点，通过合适的工艺条件，筛选制备稳定的su3327与环糊精或其衍生物的包合物，其可有效改善su3327在水中的溶解度，为su3327在医药领域的应用奠定基础。

22、本发明所制得的su3327与环糊精或其衍生物的包合物，可以与药学上可接受的辅料混合均匀，过筛，常规工艺制成片剂、胶囊剂、缓释剂、注射剂等剂型。

23、本发明的优点在于：环糊精或其衍生物包合su3327后，溶解度增大；稳定性提高；提高生物利用度；降低药物刺激性与毒副作用。所制得的包合物可用于制备多种制剂，具有高效的特点。

技术特征：

1.su3327与环糊精或其衍生物的包合物，由su3327和环糊精或其衍生物制成，

2.根据权利要求1所述的包合物，其特征在于，所述环糊精或其衍生物为羟丙基-β-环糊精或磺丁基-β-环糊精钠盐。

3.制备权利要求1或2所述包合物的方法，包括如下步骤：将环糊精或其衍生物用溶媒溶解得到环糊精或其衍生物溶液；将su3327粉末或溶于有机溶媒的su3327溶液加入环糊精或其衍生物溶液中，超声分散，恒温震荡；静置，过滤，滤液浓缩干燥，得到su3327与环糊精或其衍生物的包合物。

4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述溶媒为：去离子水、ph 1-8的缓冲溶液、乙醇、甲醇、二甲基亚砜或n，n-二甲基甲酰胺中的任一种或几种的混合溶液；

5.根据权利要求3或4所述的方法，其特征在于，所述恒温震荡的温度为：25-50℃，振荡的转速为600-1200rpm，振荡的时间为12-36h；

6.一种su3327制剂，其特征在于，所述su3327制剂中，su3327以权利要求1或2所述的su3327与环糊精或其衍生物的包合物的形式存在。

技术总结
本发明公开了SU3327与环糊精衍生物的包合物、制剂及其制备方法。SU3327被包含在环糊精或环糊精衍生物中，其中环糊精或环糊精衍生物与SU3327的投料摩尔比为0.5:1‑2:1。本发明的SU3327环糊精或环糊精衍生物的包合物可有效增加SU3327在水中的溶解度。

技术研发人员：吴聪明,江海洋,陈诗奇,封智阅,马强,陈洪亮
受保护的技术使用者：中国农业大学
技术研发日：
技术公布日：2024/2/19