奈非那韦联合免疫检查点抑制剂在制备抗肿瘤药物中的应用的制作方法

本发明属于抗肿瘤药物，具体涉及奈非那韦联合免疫检查点抑制剂在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术：

1、目前临床主流的抗肿瘤药物可分为传统的化疗制剂、靶向药物和免疫制剂。化疗制剂发现最早、临床应用时间最长，目前针对多种癌症已经开发出成熟的用药方案，但特异性差，毒副作用强烈，患者耐受性差，同时肿瘤耐药性问题日益突出。靶向制剂只对特定蛋白有强结合力，特异性提高，临床应用中全身副作用降低，可以有效提高临床抗肿瘤治疗效果，但对于靶点蛋白发生突变的肿瘤细胞无效，不同的肿瘤对各类型靶向制剂有不同的敏感性，且价格昂贵，在临床应用上仍然存在限制。

2、免疫细胞有能力识别肿瘤细胞，并通过固有免疫细胞的吞噬作用以及杀伤性t细胞介导的细胞毒作用进行清除。此外，单核-巨噬细胞、树突状细胞一类通过抗原递呈作用募集更多的杀伤性t细胞形成局部浸润，提高清除效率。但肿瘤细胞可以通过表达名为免疫检查点的蛋白躲避免疫细胞的识别杀伤、抑制抗原提呈和免疫细胞募集，这种现象被称为免疫逃避反应。

3、免疫制剂是新一类抗肿瘤药物类型，具有毒副作用小、疗效明确、适用范围广的特点，其作用于人体免疫系统，通过提高宿主免疫细胞对肿瘤细胞的清除作用达到抗肿瘤的效果，其中以免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors，icis)一类的药物发展最为成熟。在肿瘤发生发展的过程中，会在细胞膜上表达一类叫免疫检查点的蛋白分子(如pd-l1、ctla-4)，该分子被抗原递呈细胞或杀伤性t细胞识别后会误认为肿瘤细胞是正常细胞从而抑制了免疫细胞的募集和细胞毒作用的发挥。免疫检查点抑制剂就是通过抑制免疫细胞识别免疫检查点分子、抑制免疫逃避反应的发生达到保持抗肿瘤活性的效果。

4、免疫检查点抑制剂是一类新型抗肿瘤制剂，对特定亚型的黑色素瘤、非小细胞肺癌以及宫颈癌都有明确疗效。但在免疫检查点分子低表达的肿瘤亚型或者突变肿瘤细胞上，免疫检查点抑制剂的抗肿瘤活性被削弱。同时由于药物价格昂贵，治疗效能的下降将导致患者用药成本上升。根据统计，应用免疫检查点抑制剂的临床肿瘤患者中仅有30％能获得良好疗效。

技术实现思路

1、本发明的目的是提供奈非那韦(nelfinavir，nfv)联合免疫检查点抑制剂在制备抗肿瘤药物中的应用。

2、发明人发现抗病毒药物奈非那韦可以调节肿瘤细胞免疫检查点分子的表达量，进一步提高肿瘤细胞对icis的敏感性，并扩展icis在低表达免疫检查点分子肿瘤亚型上的治疗应用。奈非那韦这一作用使其有望成为现有抗肿瘤治疗的辅助/联合用药，提高临床抗肿瘤效果。本发明实验结果表明，与单独使用pd-1抑制剂相比，奈非那韦与pd-1抑制剂联合用药能进一步抑制肿瘤生长，缩小肿瘤体积，且无明显毒副作用产生。

3、因此，本发明的第一个目的是提供有效量的奈非那韦联合免疫检查点抑制剂在制备抗肿瘤药物中的应用。

4、优选，所述的免疫检查点抑制剂为pd-1抑制剂或ctla-4抑制剂。在治疗方案的用药上，icis的种类不受限制，可根据具体肿瘤类型和亚型进行选择，包括但不仅限于pd-1抑制剂和ctla-4抑制剂等。

5、优选，所述的pd-1抑制剂为帕博利珠单抗(pembrolizumab)、纳武利尤单抗(nivolumab)或替雷利珠单抗(tislelizumab)。

6、优选，所述的ctla-4抑制剂为易普利姆单抗(ipilimumab)。

7、优选，所述的肿瘤为宫颈癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌、结直肠癌、肺癌、食道癌、睾丸癌、肝癌、骨癌、胰腺癌、甲状腺癌、黑色素瘤或白血病。

8、优选，奈非那韦通过抑制免疫检查点分子表达的作用来联合免疫检查点抑制剂协同抗肿瘤。其中，所述的免疫检查点分子为pd-l1和pd-1。

9、本发明的第二个目的是提供一种抗肿瘤药盒，所述的药盒包括：含有奈非那韦的制剂，含有免疫检查点抑制剂的制剂。

10、优选，所述的肿瘤为宫颈癌。

11、优选，所述的免疫检查点抑制剂为pd-1抑制剂。

12、优选，所述的pd-1抑制剂为帕博利珠单抗(pembrolizumab)。

13、应用中，icis的用药剂量在10-100mg/kg范围内可根据实际情况进行调整。奈非那韦的用药剂量在10-100mg/kg范围内可根据实际情况进行调整。

14、在给药方式上，包括但不仅限于口服、注射以及粘膜给药方式。给药间隔可以根据实际情况进行调整。

15、在应用于治疗肿瘤时，奈非那韦联合icis治疗肿瘤的可选的一种给药方案是，icis以25mg/kg的剂量通过注射的方式给药[1]，同期通过口服给药的方式对宿主给予25mg/kg奈非那韦用药[2]，每四天给药一次，每次给药均同时给予icis及奈非那韦，直至疗程结束。给药方案参考自以下两项文献：

16、[1]luo,m.,et al.,pd0325901,an erk inhibitor,enhances the efficacy ofpd-1inhibitor in non-small cell lung carcinoma.acta pharm sin b,2021.11(10):p.3120-3133；

17、[2]garcia-soto,a.e.,et al.,phase 1trial of nelfinavir added tostandard cisplatin chemotherapy with concurrent pelvic radiation for locallyadvanced cervical cancer.cancer,2021.127(13):p.2279-2293。

18、本发明将奈非那韦和免疫检查点抑制剂联合用药，有临床前和临床研究资料支持，毒理学、药物动力学信息明确，在能提高联合用药治疗效能同时，不影响原有治疗过程，毒副作用更低，且用药方式无创，药物价格相对低廉，患者顺应性高。

19、本发明利用奈非那韦的抗肿瘤活性及下调肿瘤细胞免疫检查点分子的表达量的作用，提高体外及体内免疫细胞对多种肿瘤细胞的识别及杀伤能力，实现奈非那韦与icis联用的协同抗肿瘤作用。同时，奈非那韦和icis联合用药能提高抗肿瘤治疗效能，降低患者用药剂量，降低毒副作用，减轻患者经济负担。

技术特征：

1.有效量的奈非那韦联合免疫检查点抑制剂在制备抗肿瘤药物中的应用。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的免疫检查点抑制剂为pd-1抑制剂或ctla-4抑制剂。

3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述的pd-1抑制剂为帕博利珠单抗、纳武利尤单抗或替雷利珠单抗。

4.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述的ctla-4抑制剂为易普利姆单抗。

5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的肿瘤为宫颈癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌、结直肠癌、肺癌、食道癌、睾丸癌、肝癌、骨癌、胰腺癌、甲状腺癌、黑色素瘤或白血病。

6.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，奈非那韦通过抑制免疫检查点分子表达的作用来联合免疫检查点抑制剂协同抗肿瘤。

7.一种抗肿瘤药盒，其特征在于，所述的药盒包括：含有奈非那韦的制剂，含有免疫检查点抑制剂的制剂。

8.根据权利要求7所述的抗肿瘤药盒，其特征在于，所述的肿瘤为宫颈癌。

9.根据权利要求7所述的抗肿瘤药盒，其特征在于，所述的免疫检查点抑制剂为pd-1抑制剂。

10.根据权利要求9所述的抗肿瘤药盒，其特征在于，所述的pd-1抑制剂为帕博利珠单抗。

技术总结
本发明公开了奈非那韦联合免疫检查点抑制剂在制备抗肿瘤药物中的应用。本发明实验结果表明，与单独使用PD‑1抑制剂相比，奈非那韦与PD‑1抑制剂联合用药能进一步抑制宫颈癌肿瘤生长，缩小肿瘤体积，且无明显毒副作用产生。奈非那韦能提高体外及体内免疫细胞对多种肿瘤细胞的识别及杀伤能力，实现与PD‑1抑制剂联用的协同抗肿瘤作用。奈非那韦和PD‑1抑制剂联合用药能提高抗肿瘤治疗效能，降低患者用药剂量，降低毒副作用，减轻患者经济负担。

技术研发人员：夏承来,刘畅
受保护的技术使用者：佛山市妇幼保健院
技术研发日：
技术公布日：2024/1/25