一种基于金属有机框架的仿生纳米载药系统及其制备方法

本申请涉及纳米药物递送系统，尤其涉及一种基于金属有机框架的仿生纳米载药系统及其制备方法。

背景技术：

1、类风湿关节炎(ra)是一种自身免疫性、全身炎症性疾病，以慢性滑膜炎和细胞浸润为特征；ra不仅会影响关节部位甚至会造成患者关节畸形甚至残疾，而且伴有全身性并发症甚至严重的还会造成患者死亡。引发ra关节病变的细胞主要是巨噬细胞和滑膜成纤维细胞，其中巨噬细胞持续释放肿瘤坏死因子-α、白细胞介素1、白细胞介素6等促炎因子从而加重炎症反应；而滑膜成纤维细胞会参与破骨细胞的分化和活化，在发炎关节部位会产生大量的促炎细胞因子、趋化因子和基质金属蛋白酶，从而引起滑膜增生、大量血管生成、软骨基质崩解和骨侵蚀等一系列反应。目前临床治疗ra多采用药物治疗和手术治疗，然而抗风湿药物常因缺失靶向性，对机体产生严重的毒副作用；同时手术治疗也常受限于ra多关节受累的特点而不能实现良好的治疗效果。

2、ra微环境中的滑膜成纤维细胞具有类似于癌细胞的“warburg effect”特性，即ra关节的滑膜成纤维细胞中糖酵解和氧化磷酸化的平衡向糖酵解方向偏移，因此抑制糖酵解可直接调节滑膜成纤维细胞介导的炎症功能，这有望成为治疗ra的有效策略，而该策略也常被称为饥饿治疗。而葡萄糖氧化酶是一种天然蛋白质氧化还原酶，具有良好的生物相容性，其降解的底物是葡萄糖，能从根本上抑制糖酵解，但是葡萄糖氧化酶降解葡萄糖的过程需要氧气，而ra受累关节氧气供应不足会降低饥饿治疗的效率。

3、基于天然细胞膜的纳米仿生技术的发展为生物医学带来了新的灵感。ra滑膜中有大量炎症细胞浸润，其中巨噬细胞占绝大部分。巨噬细胞被ra关节中的炎症趋化因子募集，穿过血管内皮细胞渗入滑膜。研究表明巨噬细胞能通过特异性配体黏附在炎症血管组织的滑膜或者血管翳上，因此巨噬细胞膜包被的仿生纳米颗粒有望实现主动靶向ra滑膜组织。此外，天然细胞膜包被的纳米颗粒能有效避免在血液中被清除，延长循环时间，并增加在疾病部位的积累。

技术实现思路

1、本申请提供了一种基于金属有机框架的仿生纳米载药系统及其制备方法，以解决现有技术中治疗ra的方法中存在抗风湿药物的脱靶效应、对机体的毒副作用大以及ra关节乏氧而导致饥饿治疗效率低的技术问题。

2、第一方面，本申请提供了一种基于金属有机框架的仿生纳米载药系统，所述载药系统包括载药载体，以及抗风湿药物、糖酵解抑制剂和巨噬细胞的细胞膜；所述载药载体为金属铂颗粒修饰的沸石咪唑框架-8，所述金属铂颗粒和所述沸石咪唑框架-8的质量浓度比为0.70～0.75:12～13；

3、所述细胞膜和所述载药系统的质量比为25％～30％。

4、可选的，所述载药载体的粒径为47.35nm～51.67nm。

5、可选的，所述金属铂颗粒与所述沸石咪唑框架-8之间通过聚乙烯吡咯烷酮连接，所述聚乙烯吡咯烷酮的质量浓度为2mg/ml～3mg/ml。

6、可选的，所述抗风湿药物为甲氨蝶呤，所述甲氨蝶呤的质量浓度≥1mg/ml。

7、可选的，所述糖酵解抑制剂为葡萄糖氧化酶；所述葡萄糖氧化酶的质量浓度≥2mg/ml。

8、第二方面，本申请提供了一种制备第一方面所述的仿生纳米载药系统的方法，所述方法包括：

9、混合所述载药载体和甲氨蝶呤溶液，得到负载甲氨蝶呤的第一载药系统；

10、混合所述第一载药系统和葡萄糖氧化酶溶液，得到共载甲氨蝶呤和葡萄糖氧化酶的第二载药系统；

11、混合所述第二载药系统和巨噬细胞的细胞膜，得到仿生纳米载药系统。

12、可选的，所述细胞膜的质量浓度≥2mg/ml。

13、可选的，所述载药载体的制备方法包括：

14、于有机溶剂中合成聚乙烯吡咯烷酮修饰的金属铂颗粒，得到修饰铂颗粒；

15、混合所述有机溶剂和沸石咪唑框架-8的原料，后加入所述修饰铂颗粒，并进行冰浴搅拌，得到金属铂颗粒修饰的沸石咪唑框架-8。

16、可选的，所述沸石咪唑框架-8的原料包括硝酸锌和2-甲基咪唑，所述硝酸锌和所述2-甲基咪唑的摩尔比为0.5～1.5:0.5～1.5。

17、可选的，所述冰浴搅拌的转速为5500rpm～6500rpm。

18、本申请实施例提供的上述技术方案与现有技术相比具有如下优点：

19、本申请实施例提供的一种基于金属有机框架的仿生纳米载药系统，通过以沸石咪唑框架-8为基底，并采用金属铂颗粒进行修饰，使得该纳米载药载体可以承载抗风湿药物和抑制糖酵解的葡萄糖氧化酶，而葡萄糖氧化酶可以直接调节滑膜成纤维细胞介导的炎症功能，同时采用巨噬细胞的细胞膜进行修饰，既提高了纳米系统的生物相容性，又实现了对ra疾病部位的靶向，因此在该载药系统上可以实现抗风湿药物和饥饿治疗的协同，而该协同方式可以延缓疾病进程，并且降低抗风湿药物的使用，减少抗风湿药物对机体的毒副作用，同时金属铂颗粒能够清除炎症部位过量的活性氧抑制氧化应激，并产生氧气以提高葡萄糖糖化酶抑制糖酵解的活性，以此提高饥饿治疗的效率，进而通过该纳米载药系统可以实现低毒副作用和高饥饿治疗效率。

技术特征：

1.一种基于金属有机框架的仿生纳米载药系统，其特征在于，所述载药系统包括载药载体，以及抗风湿药物、糖酵解抑制剂和巨噬细胞的细胞膜；

2.根据权利要求1所述的仿生纳米载药系统，其特征在于，所述载药载体的粒径为47.35nm～51.67nm。

3.根据权利要求1所述的仿生纳米载药系统，其特征在于，所述金属铂颗粒与所述沸石咪唑框架-8之间通过聚乙烯吡咯烷酮连接，所述聚乙烯吡咯烷酮的质量浓度为2mg/ml～3mg/ml。

4.根据权利要求1所述的仿生纳米载药系统，其特征在于，所述抗风湿药物为甲氨蝶呤，所述甲氨蝶呤的质量浓度≥1mg/ml。

5.根据权利要求1所述的仿生纳米载药系统，其特征在于，所述糖酵解抑制剂为葡萄糖氧化酶；所述葡萄糖氧化酶的质量浓度≥2mg/ml。

6.一种制备如权利要求1-5任一项所述的仿生纳米载药系统的方法，其特征在于，所述方法包括：

7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述细胞膜的质量浓度≥2mg/ml。

8.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述载药载体的制备方法包括：

9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述沸石咪唑框架-8的原料包括硝酸锌和2-甲基咪唑，所述硝酸锌和所述2-甲基咪唑的摩尔比为0.5～1.5:0.5～1.5。

10.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述冰浴搅拌的转速为5500rpm～6500rpm。

技术总结
本申请涉及纳米药物递送系统技术领域，尤其涉及一种基于金属有机框架的仿生纳米载药系统及其制备方法；所述载药系统包括载药载体，以及抗风湿药物、糖酵解抑制剂和巨噬细胞的细胞膜；载药载体为金属铂颗粒修饰的沸石咪唑框架‑8，金属铂颗粒和所述沸石咪唑框架‑8的质量浓度比为0.70～0.75:12～13；细胞膜和载药系统的质量比为25％～30％；以沸石咪唑框架‑8为基底，并用铂颗粒修饰，所得载药载体可以承载抗风湿药物和葡萄糖氧化酶，再以细胞膜修饰，使该载药系统可以实现抗风湿药物治疗和饥饿治疗的协同，提高靶向效率，降低抗风湿药物的使用，且铂颗粒提高了葡萄糖氧化酶抑制糖酵解的效率，以延缓类风湿关节炎疾病进程。

技术研发人员：董凌莉,马梦雯,刘波,钟继新
受保护的技术使用者：华中科技大学同济医学院附属同济医院
技术研发日：
技术公布日：2024/4/22