m1A甲基转移酶TRMT10C在制备抗肝癌药物中的应用

本发明属于生物医药领域，具体涉及rna甲基转移酶trmt10c的抑制剂在制备治疗和/或预防肝癌的药物中的应用。

背景技术：

1、肝癌是一类常见的恶性肿瘤，尽管不少患者在疾病早期就得到了诊断和治疗，但肝癌的复发率依然很高。对于病情已进入中晚期的患者预后更不乐观：如果癌症扩散到了周边的淋巴结，患者的5年生存率只有11％；当癌症扩散到其他器官后，5年生存率更是只有3％。但在目前，我们对于肝癌的有效治疗手段还极为有限。

2、当前的肝癌系统疗法可以分为两类，一类是多激酶抑制剂，另一类是免疫疗法，还有一些重要的在研疗法，如血管生成抑制剂和免疫检查点抑制剂等。目前，美国fda批准了3款多激酶抑制剂，分别是索拉非尼(sorafenib)、瑞戈非尼(regorafenib)和乐伐潜尼(lenvatinib)，但是上述3款已获批的药物都有自身的劣势，如索拉非尼，从总体生存率收益上看是优于安慰剂，但它的客观缓解率(orr)较低，只有2％。因此，有必要开辟一种抗肝癌的新作用机制或者一种肝癌药物的筛选方法，为肝癌治疗提供新的策略。我们希望有更多新药不断问世，给全世界的肝癌患者带来新的治疗方案。

技术实现思路

1、经过研究，发明人发现脂质代谢和血管生成在肝细胞癌(hcc)的肿瘤形成中起着关键作用，进一步，发明人发现通过抑制m1a甲基转移酶trmt10c来促进c-fos表达，可以显著抑制血管生成，甚至可以逆转脂质代谢失调。通过转录组分析、m1a甲基化分析和功能验证，发明人确定c-fos是甲基化变化的关键靶点。从机制上讲，m1a甲基转移酶抑制剂可以减轻m1a甲基转移酶trmt10c对c-fos的修饰，引起下游基因cd146和pcsk9的转录调控，最终影响血管生成和脂质代谢。此外，trmt10c和pcsk9在人类hcc肿瘤组织中的高表达与预后不良有关，而c-fos表现出相反的模式，说明trmt10c-c-fos-pcsk9轴是hcc细胞死亡的重要机制。

2、本发明包括如下技术方案：

3、第一方面，本发明涉及m1a甲基转移酶trmt10c的抑制剂在制备治疗和/或预防肝癌的药物中的应用。

4、进一步，所述m1a甲基转移酶trmt10c的抑制剂选自(a1)-(a2)中的任意一种或两种的组合：

5、(a1)抑制m1a甲基转移酶trmt10c活性的物质；

6、(a2)抑制编码m1a甲基转移酶trmt10c的基因转录和/或翻译的物质。

7、其中，所述抑制m1a甲基转移酶trmt10c活性的物质包括但不限于铜离子和/或铜离子载体。

8、所述抑制编码m1a甲基转移酶trmt10c的基因转录和/或翻译的物质为小干扰rna。

9、第二方面，本发明提供一种用于治疗和/或预防肝癌的药物组合物，所述药物组合物包含有效量的m1a甲基转移酶trmt10c的抑制剂作为活性成分，其中，所述m1a甲基转移酶trmt10c的抑制剂选自(a1)-(a2)中的任意一种或两种的组合：

10、(a1)抑制m1a甲基转移酶trmt10c活性的物质；

11、(a2)抑制编码m1a甲基转移酶trmt10c的基因转录和/或翻译的物质。

12、进一步的，所述药物组合物中还包括药学上可接受的载体。

13、第三方面，本发明提供一种m1a甲基转移酶trmt10c在筛选用于治疗和/或预防肝癌的药物中的用途。

14、所述药物为m1a甲基转移酶trmt10c的抑制剂，具体的，所述m1a甲基转移酶trmt10c的抑制剂选自(a1)-(a2)中的任意一种或两种的组合：

15、(a1)抑制m1a甲基转移酶trmt10c活性的物质；

16、(a2)抑制编码m1a甲基转移酶trmt10c的基因转录和/或翻译的物质。

17、第四方面，本发明提供一种筛选用于治疗和/或预防肝癌的药物的方法，所述方法包括：

18、(1)使候选药物与肝癌细胞接触；

19、(2)鉴定m1a甲基转移酶trmt10c在所述细胞中的表达水平，并与未接触候选药物的细胞中的m1a甲基转移酶trmt10c表达水平相比较；

20、(3)选出使细胞内m1a甲基转移酶trmt10c表达水平降低的物质作为治疗和/或预防肝癌的药物。

21、本发明提供了一种新的用于肝癌治疗的分子机制，发明人发现过量的铜通过抑制m1a甲基转移酶trmt10c来促进c-fos的表达，从而逆转脂质代谢的失调并抑制血管生成。从机制上讲，铜诱导可以减轻m1a甲基转移酶trmt10c对c-fos的修饰，引起下游基因cd146和pcsk9的转录调控，最终影响血管生成和脂质代谢。该发现证实trmt10c-c-fos-pcsk9轴是铜介导的肝癌细胞死亡的重要机制，本发明技术方案为利用这一新分子机制来治疗肝癌提供基础。

技术特征：

1.m1a甲基转移酶trmt10c的抑制剂在制备治疗和/或预防肝癌的药物中的应用。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述m1a甲基转移酶trmt10c的抑制剂选自(a1)-(a2)中的任意一种或两种的组合：

3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述抑制m1a甲基转移酶trmt10c活性的物质包括铜离子和/或铜离子载体。

4.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述抑制编码m1a甲基转移酶trmt10c的基因转录和/或翻译的物质为小干扰rna。

5.一种用于治疗和/或预防肝癌的药物组合物，所述药物组合物包含有效量的m1a甲基转移酶trmt10c的抑制剂作为活性成分，其中，所述m1a甲基转移酶trmt10c的抑制剂选自(a1)-(a2)中的任意一种或两种的组合：

6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中还包括药学上可接受的载体。

7.一种m1a甲基转移酶trmt10c在筛选用于治疗和/或预防肝癌的药物中的用途。

8.根据权利要求7所述的用途，其特征在于，所述药物为m1a甲基转移酶trmt10c的抑制剂，具体的，所述m1a甲基转移酶trmt10c的抑制剂选自(a1)-(a2)中的任意一种或两种的组合：

9.一种筛选用于治疗和/或预防肝癌的药物的方法，所述方法包括：

技术总结
本发明公开m1A甲基转移酶TRMT10C的抑制剂在制备治疗和/或预防肝癌的药物中的应用，属于生物医药技术领域。本发明发现通过抑制m1A甲基转移TRMT10C可以促进c‑FOS表达，进而显著抑制血管生成，甚至可以逆转脂质代谢失调。本发明的贡献在于提供一种抑制肝癌细胞的新的作用机制以及筛选肝癌药物的方法，为肝癌治疗提供新的策略。

技术研发人员：齐峰,张俊,秦文星,郭莉婷,计骏,奚文崎,蒋金玲,吴珺玮,杨柳,蔡劬
受保护的技术使用者：上海交通大学医学院附属瑞金医院
技术研发日：
技术公布日：2024/4/17