一种阿莫西林克拉维酸钾缓释干混悬剂的制备方法与流程

本发明涉及生物医药，具体涉及一种阿莫西林克拉维酸钾缓释干混悬剂的制备方法。

背景技术：

1、阿莫西林为半合成的广谱青霉素类似物，属于临床应用最广泛的β-内酰胺类抗生素中的一种，是第二代青霉素的主要品种，系广谱半合成抗生素，能抑制细菌细胞壁的合成，具有高效的广谱抗菌作用。克拉维酸钾是最早应用于临床的β-内酰胺酶抑制剂，仅有微弱的抗菌活性，但可与多数的β-内酰胺酶牢固结合，生成不可逆的结合物，因此常与青霉素类药物联合应用以克服微生物产β-内酰胺酶而引起的耐药性，提高疗效。

2、阿莫西林和克拉维酸钾的组合形成的复方制剂是临床上广泛使用的抗菌消炎的主流内酰胺类抗生素。中国市场系统用抗菌药口服制剂中，阿莫西林/克拉维酸钾是青霉素类/酶抑制剂中销量最高的品种(≥95％)。阿莫西林克拉维酸钾可适用于缓解敏感细菌导致的各种感染症状，包括下呼吸道感染、耳鼻喉感染、泌尿生殖系统感染、皮肤和软组织感染等。

3、阿莫西林和克拉维酸钾对水分极其敏感，将阿莫西林克拉维酸钾复方制剂制成干混悬剂，仅仅在包装上严格隔水不能保证干混悬剂的稳定性。

4、专利cn111377947 b公开了一种阿莫西林水活度控制方法，使用气流粉碎的方式对阿莫西林三水合物的水活度进行控制，得到水活度值低于0.1aw的阿莫西林三水合物；气流粉碎仅能改变物质的物理形状，不利于控制水活度，且制备过程中只对阿莫西林进行单一的水活度控制，无法保证干混悬剂的稳定性。

5、因此有必要开发一种水活度低、稳定性高、活性成分含量稳定的阿莫西林克拉维酸钾缓释干混悬剂。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种阿莫西林克拉维酸钾缓释干混悬剂的制备方法，此方法得到的干混悬剂物料水活度低、稳定性高、活性成分含量稳定，解决了现有技术中干混悬剂稳定性差的问题。为达此目的，本发明采用以下技术方案：

2、本发明提供一种阿莫西林克拉维酸钾缓释干混悬剂的制备方法，包括：步骤一、将阿莫西林、克拉维酸钾分别在40～50℃条件下真空干燥5～7.5h，将辅料分别在60～100℃条件下减压干燥1～7.5h，以控制阿莫西林、克拉维酸钾水活度小于0.06aw、辅料水活度小于0.2aw，按处方量称量备用；

3、步骤二、将称量好的原、辅料加入混合机中搅拌、切碎后混匀；

4、步骤三、将混匀后的原、辅料装瓶或分装成小袋，制成单剂量或多剂量的药物制剂。

5、作为本发明的一种实施方式，所述步骤一中：所述辅料包括增稠剂、ph调节剂、增香剂与甜味剂。

6、作为本发明的一种实施方式，所述增稠剂包括选自二氧化硅、羟丙甲纤维素、交联羧甲基纤维素钠、阿拉伯胶或黄原胶中的一种或多种；所述ph调节剂选自柠檬酸或琥珀酸中的一种或两种；所述增香剂选自菠萝香精或树莓香精中的一种或多种；所述甜味剂选自阿司帕坦或甜菊素中的一种或多种。

7、作为本发明的一种实施方式，所述ph调节剂、增香剂分别在60～75℃条件下减压干燥5～7.5h；所述阿莫西林、克拉维酸钾分别在40～50℃条件下真空干燥5～7.5h。

8、作为本发明的一种实施方式，所述增稠剂中，二氧化硅、羟丙甲纤维素、交联羧甲基纤维素钠分别在60～75℃条件下减压干燥1～4.5h，阿拉伯胶、黄原胶分别在85～100℃条件下减压干燥4～7.5h。

9、作为本发明的一种实施方式，所述ph调节剂、增香剂分别在68℃条件下减压干燥6.5h；所述阿莫西林、克拉维酸钾分别在45℃条件下真空干燥6h；所述增稠剂中，二氧化硅、羟丙甲纤维素、交联羧甲基纤维素钠分别在68℃条件下减压干燥3h，阿拉伯胶、黄原胶分别在95℃条件下减压干燥5.5h。

10、作为本发明的一种实施方式，所述阿莫西林、克拉维酸钾真空干燥的真空度范围为1000-10000pa；所述辅料减压干燥的压力为－0.1～－0.01mpa。

11、作为本发明的一种实施方式，所述步骤二中：所述搅拌转速为130～150rpm，切碎转速为1400～1600rpm，混合时间为10～20min。

12、作为本发明的一种实施方式，所述搅拌转速为140rpm，切碎转速为1500rpm，混合时间为15min。

13、作为本发明的一种实施方式，所述原、辅料中各组分的重量含量为：阿莫西林26.25～61.25份、克拉维酸钾3.75～8.75份，增稠剂15～70份，ph调节剂2～10份，增香剂5～20份，甜味剂5～20份。

14、与现有技术方案相比，本发明具有以下有益效果：

15、1、本申请对各原辅料采取低温真空干燥、高温减压干燥相结合的制备工艺，通过调整不同的压力/真空度、干燥温度和干燥时间，控制并降低阿莫西林、克拉维酸钾和辅料的水活度，保证干混悬剂成品的稳定性。其中，对阿莫西林、克拉维酸钾采取低温真空干燥工艺，有利于降低水活度的同时避免杂质增加。

16、2、本申请通过对原辅料的筛选和原辅料水活度的控制，使得成品杂质进一步降低、活性成分含量稳定。本发明工艺操作简单，设备成本低，容易实现工业化生产。

技术特征：

1.一种阿莫西林克拉维酸钾缓释干混悬剂的制备方法，其特征在于：

2.根据权利要求1所述的一种阿莫西林克拉维酸钾缓释干混悬剂的制备方法，其特征在于，所述步骤一中：所述辅料包括增稠剂、ph调节剂、增香剂与甜味剂。

3.根据权利要求2所述的一种阿莫西林克拉维酸钾缓释干混悬剂的制备方法，其特征在于：所述增稠剂包括选自二氧化硅、羟丙甲纤维素、交联羧甲基纤维素钠、阿拉伯胶或黄原胶中的一种或多种；所述ph调节剂选自柠檬酸或琥珀酸中的一种或两种；所述增香剂选自菠萝香精或树莓香精中的一种或多种；所述甜味剂选自阿司帕坦或甜菊素中的一种或多种。

4.根据权利要求3所述的一种阿莫西林克拉维酸钾缓释干混悬剂的制备方法，其特征在于：所述ph调节剂、增香剂分别在60～75℃条件下减压干燥5～7.5h；所述阿莫西林、克拉维酸钾分别在40～50℃条件下真空干燥5～7.5h。

5.根据权利要求4所述的一种阿莫西林克拉维酸钾缓释干混悬剂的制备方法，其特征在于：所述增稠剂中，二氧化硅、羟丙甲纤维素、交联羧甲基纤维素钠分别在60～75℃条件下减压干燥1～4.5h，阿拉伯胶、黄原胶分别在85～100℃条件下减压干燥4～7.5h。

6.根据权利要求5所述的一种阿莫西林克拉维酸钾缓释干混悬剂的制备方法，其特征在于：所述ph调节剂、增香剂分别在68℃条件下减压干燥6.5h；所述阿莫西林、克拉维酸钾分别在45℃条件下真空干燥6h；所述增稠剂中，二氧化硅、羟丙甲纤维素、交联羧甲基纤维素钠分别在68℃条件下减压干燥3h，阿拉伯胶、黄原胶分别在95℃条件下减压干燥5.5h。

7.根据权利要求6所述的一种阿莫西林克拉维酸钾缓释干混悬剂的制备方法，其特征在于：所述阿莫西林、克拉维酸钾真空干燥的真空度范围为1000～10000pa；所述辅料减压干燥的压力为－0.1～－0.01mpa。

8.根据权利要求1所述的一种阿莫西林克拉维酸钾缓释干混悬剂的制备方法，其特征在于，所述步骤二中：所述搅拌转速为130～150rpm，切碎转速为1400～1600rpm，混合时间为10～20min。

9.根据权利要求8所述的一种阿莫西林克拉维酸钾缓释干混悬剂的制备方法，其特征在于：所述搅拌转速为140rpm，切碎转速为1500rpm，混合时间为15min。

10.根据权利要求3所述的一种阿莫西林克拉维酸钾缓释干混悬剂的制备方法，其特征在于，所述原、辅料中各组分的重量含量为：阿莫西林26.25～61.25份、克拉维酸钾3.75～8.75份，增稠剂15～70份，ph调节剂2～10份，增香剂5～20份，甜味剂5～20份。

技术总结
本发明涉及一种阿莫西林克拉维酸钾缓释干混悬剂的制备方法，涉及生物医药技术领域，将阿莫西林、克拉维酸钾分别在40～50℃条件下真空干燥5～7.5h，将辅料分别在60～100℃条件下减压干燥1～7.5h，以控制阿莫西林、克拉维酸钾水活度小于0.06aw、辅料水活度小于0.2aw，按处方量称量备用；将称量好的原、辅料加入混合机中搅拌、切碎后混匀，制成单剂量或多剂量的药物制剂。本申请对各原辅料采取低温真空干燥、高温减压干燥相结合的制备工艺，通过调整不同的压力/真空度、干燥温度和干燥时间，控制并降低阿莫西林、克拉维酸钾和辅料的水活度，保证干混悬剂成品的稳定性。本申请通过对原辅料的筛选和原辅料水活度的控制，使得成品杂质进一步降低、活性成分含量稳定。

技术研发人员：叶勤建
受保护的技术使用者：南京臣功制药股份有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/4/17