Ndufa7基因在制备改善和/或治疗线粒体功能障碍相关疾病的药物中的应用

本发明属于生物医药，具体涉及ndufa7基因在制备改善和/或治疗线粒体功能障碍相关疾病的药物中的应用。

背景技术：

1、神经退行性疾病(ndds)是由神经元和(或)其髓鞘的丧失所致，随着时间的推移而恶化，最终导致记忆、认知、行为、感觉和/或运动功能受损，常见的慢性神经退行性疾病包括阿尔茨海默病(ad)、帕金森病(pd)、原发性tau蛋白病、额颞叶痴呆(ftd)、肌萎缩侧索硬化(als)和亨廷顿病(hd)等。近年来在神经退行性疾病治疗的研究和探索中发现，神经退行性疾病的发生与线粒体功能障碍存在密切关系，研究表明，ad患者脑内存在mtdna缺陷和氧化磷酸化异常，通过聚合酶链式反应(pcr)及印迹杂交检测发现，散发型ad患者脑组织出现mtdna断裂、碱基缺失及错义突变，而经过电镜观察证实线粒体数目增加，结构异常，出现层状体和晶状包涵体；另外，ad患者神经元线粒体功能发生障碍后，将导致神经元能量供给不足同时释放大量活性氧(ros)，诱发氧化应激损伤，钙调节失衡，最终触发神经元凋亡。

2、而线粒体功能障碍的发生因素有很多种，其中最重要的是线粒体呼吸链复合物的功能缺陷，大量研究表明线粒体呼吸链复合物i活性的降低导致了神经性退行性疾病的发生；此外，复合物i活性的减弱足以驱动机体引发肥厚性心肌病，编码亚基和组装因子的基因突变或缺失在一定程度上会导致心肌肥厚的发生。

3、ndufa7在人染色体位置中位于19p13.2，位于线粒体内膜，是线粒体呼吸链复合物i中的一个重要亚基，其在线粒体中的确切功能尚不清楚，相关的报道并不多。与现有公开的文献对比发现，尚未对ndufa7基因在神经退行性疾病的发病进程中的相关性进行探究。另外，ndufa7在线粒体中承担的角色和与心肌肥厚等其他疾病的关联性尚未有过多报导。

技术实现思路

1、本发明所要解决的技术问题是克服现有技术中治疗神经退行性疾病和心肌肥厚的局限性，提供ndufa7基因在制备预防、改善和/或治疗线粒体功能障碍相关疾病的药物中的应用，为线粒体功能障碍相关疾病的研究、药物筛选等领域提供重要理论依据。

2、为实现以上目的，本发明所采用的技术方案包括：

3、第一方面，本发明提供了ndufa7在制备预防、改善和/或治疗线粒体功能障碍相关疾病的药物中的应用。

4、ndufa7作为线粒体呼吸链复合物i中的一个亚基，在线粒体中发挥的具体功能目前尚未见报道，而发明人经试验探究发现，ndufa7基因的缺失将导致线粒体呼吸链和atp合成异常、氧化应激增加、线粒体结构完整性丧失等相关的线粒体功能下降情况，从而证实ndufa7基因与线粒体能量代谢引发的线粒体功能障碍相关疾病之间存在密切相关性。

5、优选地，所述线粒体功能障碍相关疾病包括由线粒体功能障碍引起的心肌肥厚和/或神经退行性疾病。

6、优选地，所述神经退行性疾病包括帕金森、非酒精性脂肪肝、阿尔兹海默症和亨廷顿舞蹈症中的至少一种。

7、本发明通过蛋白质组学分析发现，ndufa7基因能够影响心肌细胞的氧化磷酸化，并且首次证实了ndufa7基因与帕金森、非酒精性脂肪肝、阿尔兹海默症等多种神经退行性疾病的关联性，ndufa7参与各类神经退行性疾病以及心肌肥厚疾病的发病进程，为预防、改善或治疗神经退行性疾病或心肌肥厚以及药物筛选等领域提供重要理论依据。

8、优选地，所述ndufa7基因在线粒体功能障碍相关疾病中表达下调或缺失。

9、本发明通过基因编辑构建ndufa7基因敲除小鼠，对其生理机能分析发现ndufa7缺失或表达下调将导致小鼠活动能力降低，探究能力减弱，身体机能下降，并且干扰ndufa7基因的表达能够诱导心肌肥厚的发生，证实ndufa7在由线粒体功能障碍引起的神经退行性疾病和/或心肌肥厚中表达下调。

10、优选地，所述ndufa7基因表达产物抑制线粒体分裂蛋白drp1和/或fis1表达；以及抑制抗氧化蛋白trx1和/或prdx2的mrna表达水平；以及抑制心肌肥大标志物anp和/或bnp的mrna表达水平。

11、发明人经试验探究发现，与野生型小鼠相比，ndufa7基因敲除小鼠体内的线粒体分裂蛋白drp1、fis1以及抗氧化蛋白trx1与prdx2的mrna表达量显著增加，说明ndufa7能抑制线粒体分裂蛋白drp1和/或fis1表达以及抑制抗氧化蛋白trx1和/或prdx2的mrna表达水平，从而影响调控线粒体分裂，当ndufa7基因缺失时将导致线粒体动力学功能失调，引发一系列线粒体功能障碍相关疾病。

12、优选地，所述药物包括ndufa7基因的表达促进剂。

13、第二方面，本发明提供了敲除ndufa7基因的小鼠模型在筛选治疗线粒体功能障碍相关疾病的药物中的应用。

14、优选地，所述线粒体功能障碍相关疾病包括由线粒体功能障碍引起的心肌肥厚和/或神经退行性疾病。

15、优选地，所述神经退行性疾病包括帕金森、非酒精性脂肪肝、阿尔兹海默症和亨廷顿舞蹈症中的至少一种。

16、第三方面，本发明提供了检测ndufa7基因表达水平的试剂在制备诊断线粒体功能障碍相关疾病的试剂盒中的应用。

17、优选地，所述线粒体功能障碍相关疾病包括由线粒体功能障碍引起的心肌肥厚和/或神经退行性疾病。

18、优选地，所述神经退行性疾病包括帕金森、非酒精性脂肪肝、阿尔兹海默症和亨廷顿舞蹈症中的至少一种。

19、优选地，所述ndufa7基因在线粒体功能障碍相关疾病中表达下调或缺失。

20、与现有技术相比，本发明的有益效果为：

21、(1)本发明通过蛋白质组学分析发现，ndufa7基因能够影响心肌细胞的氧化磷酸化，并且首次证实了ndufa7基因与帕金森、非酒精性脂肪肝、阿尔兹海默症等多种神经退行性疾病的关联性。

22、(2)本发明通过基因编辑构建ndufa7基因敲除小鼠，对其生理机能分析发现ndufa7缺失或表达下调将导致小鼠活动能力降低，探究能力减弱，身体机能下降，并且干扰ndufa7基因的表达能够诱导心肌肥厚的发生，充分证实ndufa7参与各类神经退行性疾病以及心肌肥厚疾病的发病进程，为预防、改善或治疗神经退行性疾病或心肌肥厚以及药物筛选等领域提供重要理论依据。

技术特征：

1.ndufa7在制备预防、改善和/或治疗线粒体功能障碍相关疾病的药物中的应用。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述线粒体功能障碍相关疾病包括由线粒体功能障碍引起的心肌肥厚和/或神经退行性疾病。

3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述神经退行性疾病包括帕金森、非酒精性脂肪肝、阿尔兹海默症和亨廷顿舞蹈症中的至少一种。

4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物包括ndufa7基因的表达促进剂。

5.敲除ndufa7基因的小鼠模型在筛选治疗线粒体功能障碍相关疾病的药物中的应用。

6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述线粒体功能障碍相关疾病包括由线粒体功能障碍引起的心肌肥厚和/或神经退行性疾病。

7.检测ndufa7表达水平的试剂在制备诊断线粒体功能障碍相关疾病的试剂盒中的应用。

8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述ndufa7基因在线粒体功能障碍相关疾病中表达下调。

9.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述线粒体功能障碍相关疾病包括由线粒体功能障碍引起的心肌肥厚和/或神经退行性疾病。

技术总结
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及Ndufa7在制备预防、改善和/或治疗神经退行性疾病的药物中的应用。本发明通过基因编辑构建Ndufa7基因敲除小鼠，对其生理机能分析发现Ndufa7缺失或表达下调将导致小鼠活动能力降低，探究能力减弱，身体机能下降，并且干扰Ndufa7基因的表达能够诱导心肌肥厚的发生，充分证实Ndufa7参与各类神经退行性疾病以及心肌肥厚疾病的发病进程，为预防、改善或治疗神经退行性疾病或心肌肥厚以及药物筛选等领域提供重要理论依据。

技术研发人员：孙晓鸥,李梦
受保护的技术使用者：广东工业大学
技术研发日：
技术公布日：2024/3/12