一种注射用硫酸长春新碱冻干组合物及其制备方法和应用与流程

本发明涉及制药领域，具体涉及一种注射用硫酸长春新碱冻干组合物的制备方法、及该冻干组合物和应用。

背景技术：

1、长春新碱(vincristine，vcr)为夹竹桃科植物长春花中提取的有效成分，属双吲哚生物碱类化合物，其作用靶点是微管，主要抑制微管蛋白的聚合而影响纺锤体微管的形成，使有丝分裂停止于中期；还可干扰蛋白质代谢及抑制rna多聚酶的活力，并抑制细胞膜类脂质的合成和氨基酸在细胞膜上的转运。长春新碱对移植性肿瘤的抑制作用大于长春花碱且抗瘤谱广，特别是对造血器官的肿瘤比较有效，对小鼠ridgeway成骨肉瘤、mecca淋巴肉瘤、x-5563骨髓瘤等也有作用,在临床上,主要应用于急性白血病、恶性淋巴瘤、神经母细胞瘤、慢性淋巴细胞白血病等疾病的治疗

2、在现有的用药中，长春新碱通常是以其硫酸盐(即硫酸长春新碱)的形式进行给药，在实践当中，为了提升治疗作用，硫酸长春新碱常与其他药物进行合用，但与其他药物合用时会带来一定的副作用，如：与吡咯系列抗真菌剂(伊曲康唑)合用，增加肌肉神经系统的副作用；与苯妥英钠合用，降低苯妥英钠吸收，或使代谢亢进；与含铂的抗亚、恶性肿瘤剂合用，可能增强第8对脑神经障碍；与l-天冬酰胺酶合用，可能增强神经系统及血液系统的障碍。

3、为了降低合用的毒性或者副作用，可以通过间隔给药的方式进行，如与l-天冬酰胺酶合用时，可将硫酸长春新碱在l-天冬酰胺酶给药前12-24小时以前使用，但这一间隔给药的方式，会受制于硫酸长春新碱不稳定的影响。因此，实践当中需要一种能够保持硫酸长春新碱注射液中硫酸长春新碱稳定性良好的剂型，人们将眼光投向了冻干剂，冻干剂便于存储和运输，并且能够使得硫酸长春新碱在药物中保持较好的稳定性，亦便于使用。但现有的硫酸长春新碱注射液冻干剂的制备过程中，通常会添加药用活性炭来去除微生物，这样会对生产带来很大的难度，并且在制备过程中，药用活性炭还会吸附一部分的硫酸长春新碱，降低了药物含量；并且在压滤环节，也会导致生产时间大大延长，从而会在一定程度上增加药物中的杂质；此外，现有的生产过程中，不同规格的设备和物料接触，产生的动态效应和热效应也会造成杂质的增加，并且温度过高还会影响硫酸长春新碱的稳定性。因此，需要寻求一种能够降低杂质、和保证药物含量的注射用硫酸长春新碱冻干剂制备方法。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种能够降低杂质含量、保障药物含量的注射用硫酸长春新碱冻干组合物制备方法，同时本发明还提供通过该制备方法制得的注射用硫酸长春新碱冻干组合物、以及该组合物的应用。

2、为解决上述问题，本发明所采用的技术方案如下：

3、一种注射用硫酸长春新碱冻干组合物的制备方法，包括如下步骤：取配方量的药物、辅料和注射用水，将配方量的注射用水分为两部分，分别为第一注射用水和第二注射用水；然后将配方量的药物和辅料溶解在第一注射用水中，然后进行粗滤，得到粗滤液，然后加入第二注射用水，得到中间液，接着调节中间液的ph值为4.7-5.7，再进行多级过滤，得到药液；接着将药液进行冻干处理，得到冻干组合物；所述第一注射用水与注射用水的质量比为7-8:10；所述多级过滤的过滤孔径小于粗滤的过滤孔径，所述多级过滤的过滤孔径小于等于0.22μm；所述粗滤和多级过滤均采用惰性气体进行压滤，所述压滤过程中控制粗滤液、中间液和药液的温度均小于等于25℃。

4、本发明中，进一步优选的方案为，所述粗滤的过滤孔径为0.4-0.5μm，所述多级过滤的过滤孔径为0.1-0.22μm。

5、本发明中，进一步优选的方案为，所述中间液的ph采用氢氧化钠水溶液调节，所述氢氧化钠水溶液的浓度为0.3-0.7mol/l。

6、本发明中，进一步优选的方案为，所述粗滤和多级过滤均采用聚醚砜滤芯进行过滤。

7、本发明中，进一步优选的方案为，所述压滤的压力小于等于0.2mpa。

8、本发明中，进一步优选的方案为，所述药液在冻干处理前，将药液进行灌装处理。

9、本发明中，进一步优选的方案为，在多级过滤处理前，对中间液进行抽样检测，所述抽样检测为检测中间液的ph值、硫酸长春新碱含量和/或中间液的物理性状。

10、本发明中，进一步优选的方案为，所述第一注射用水和第二注射用水的温度均小于等于25℃。

11、本发明还要求保护所述的制备方法制得的注射用硫酸长春新碱冻干组合物；以及要求保护所述的射用硫酸长春新碱冻干组合物，其在制备用于治疗肿瘤药物、急性白血病药物或慢性淋巴细胞白血病药物中的应用。

12、与现有技术相比，本发明具有如下优点：采用本发明的制备方法，通过采用粗滤和多级过滤的结合，其中多级过滤采用的孔径小于等于0.22μm，可以将粗滤液、中间液中的绝大部分微生物(如细菌、真菌等)去除，大大降低药液中的微生物含量，从而无需使用传统制备过程中的药用活性炭，减少了硫酸长春新碱被活性炭吸附、以及杂质，亦缩短了制备时间、提升了生产效率，使得生产成本降低、操作也更为便利；此外，由于采用了较小的过滤孔径，在进行过滤操作环节中，采用了惰性气体进行压滤，这样会产生一定的热量，导致温度升高，另外因为过滤前后传递液体的管道(如大小、长度)和温度不同，会产生热量的传递，从而会使药液(或粗滤液或中间液)中的药物稳定性产生一定影响，为了保障药物的稳定性、和避免/减低杂质的产生，在压滤过程中控制粗滤液、中间液和药液的温度均小于等于25℃，能够有效保障药物的稳定性，避免/减低杂质的产生，提升药物生产的质量和效率。

13、下面结合说明书具体实施方式对本发明进行详细说明。

技术特征：

1.一种注射用硫酸长春新碱冻干组合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：取配方量的药物、辅料和注射用水，将配方量的注射用水分为两部分，分别为第一注射用水和第二注射用水；然后将配方量的药物和辅料溶解在第一注射用水中，然后进行粗滤，得到粗滤液，然后加入第二注射用水，得到中间液，接着调节中间液的ph值为4.7-5.7，再进行多级过滤，得到药液；接着将药液进行冻干处理，得到冻干组合物；所述第一注射用水与注射用水的质量比为7-8:10；所述多级过滤的过滤孔径小于粗滤的过滤孔径，所述多级过滤的过滤孔径小于等于0.22μm；所述粗滤和多级过滤均采用惰性气体进行压滤，所述压滤过程中控制粗滤液、中间液和药液的温度均小于等于25℃。

2.根据权利要求1所述冻干组合物的制备方法，其特征在于，所述粗滤的过滤孔径为0.4-0.5μm，所述多级过滤的过滤孔径为0.1-0.22μm。

3.根据权利要求1所述冻干组合物的制备方法，其特征在于，所述中间液的ph采用氢氧化钠水溶液调节，所述氢氧化钠水溶液的浓度为0.3-0.7mol/l。

4.根据权利要求1所述冻干组合物的制备方法，其特征在于，所述粗滤和多级过滤均采用聚醚砜滤芯进行过滤。

5.根据权利要求1所述冻干组合物的制备方法，其特征在于，所述压滤的压力小于等于0.2mpa。

6.根据权利要求1所述冻干组合物的制备方法，其特征在于，所述药液在冻干处理前，将药液进行灌装处理。

7.根据权利要求1所述冻干组合物的制备方法，其特征在于，在多级过滤处理前，对中间液进行抽样检测，所述抽样检测为检测中间液的ph值、硫酸长春新碱含量和/或中间液的物理性状。

8.根据权利要求1所述冻干组合物的制备方法，其特征在于，所述第一注射用水和第二注射用水的温度均小于等于25℃。

9.一种如权利要求1-8任一项所述的制备方法制得的注射用硫酸长春新碱冻干组合物。

10.如权利要求9所述的射用硫酸长春新碱冻干组合物，其在制备用于治疗肿瘤药物、急性白血病药物或慢性淋巴细胞白血病药物中的应用。

技术总结
本发明涉及一种注射用硫酸长春新碱冻干组合物的制备方法，包括如下步骤：取配方量的药物、辅料和注射用水，将配方量的注射用水分为第一注射用水和第二注射用水；然后将配方量的药物和辅料溶解在第一注射用水中，然后进行粗滤，得到粗滤液，然后加入第二注射用水，得到中间液，接着调节中间液的pH值，再进行多级过滤，得到药液；接着将药液进行冻干处理，得到冻干组合物。本发明还涉及由所述制备方法制得的注射用硫酸长春新碱冻干组合物，及该冻干组合物在制备用于治疗肿瘤药物、急性白血病药物或慢性淋巴细胞白血病药物中的应用。本发明的制备方法，能够降低杂质的产生、保障药物活性成分的含量，并且能够提升制备效率，应用广泛。

技术研发人员：邓团飞,朱义波,王小力,王亚峰,唐超凡
受保护的技术使用者：海南长春花药业有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/2/8