富马酸二甲酯在制备降低顺铂所致耳毒性药物中的应用

本发明属于生物医药领域，涉及富马酸二甲酯在制备治疗药物性听力受损的药物中的应用，尤其是涉及富马酸二甲酯在制备降低顺铂所致耳毒性的药物中的应用。

背景技术：

1、听力损失是常见的感官缺陷之一，已成为全球所面临的重大公共卫生问题。世界卫生组织发布的《世界听力报告》显示全球约有15亿人患有听力损失，中重度患者达4.3亿人(world health organization.world report on hearing.geneva:who,2021.)。听力损失不但严重影响患者日常生活，还易导致抑郁、孤僻等心理问题。同时，听力损失也对公共医疗卫生系统造成沉重负担。感音神经性听力损失是听力损失最常见的类型，主要是耳蜗毛细胞以及螺旋神经节和听神经等部位受损伤，声音感受或神经冲动传导发生障碍所致。由于毛细胞和神经元不能再自发产生，一旦发生损伤，就会导致永久性的听力损失。噪声、老龄化、耳毒性的药物均是感音神经性听力损失的诱因。

2、据调查显示，全球20％的听力损伤患者是由药物引起的，目前临床上具有耳毒性的药物超过150余种。耳毒性症状主要包括暂时或永久性听力损失、耳鸣、眩晕等。顺铂(cisplatin,cddp)是一种常见的耳毒性药物，因其具有高效广谱抗肿瘤的效果，常用于对多种实体瘤的治疗，但其往往伴随着不可逆的耳毒性。cddp诱导的耳毒性首先损害高频听力，而高频的听力损失往往不容易被感知。且癌症患者通常需要接受多个周期的cddp治疗，在治疗的早期阶段，听力损失的发生率可能较低，但是随着治疗周期的增加，患者听力损失的几率增加。cddp的耳毒性极大地限制了其临床应用，也为患者带来沉重的负担，如何规避其耳毒性，是临床上亟待解决问题。

3、从机制上看，cddp在内耳中长期蓄积，不易于排出，主要损害毛细胞、螺旋神经节细胞、血管纹细胞等。cddp与细胞的dna(包括核dna和线粒体dna)发生交联，破坏其生理功能。且有研究表明顺铂在线粒体内分布更多，同时线粒体dna的自我修复能力较差，易导致细胞内活性氧自由基的过量产生和积累，进而导致细胞凋亡(gentilin.cisplatin-induced ototoxicity:updates on molecular targets.trends mol med.2019)。

4、到目前为止，没有fda批准的预防和治疗药物耳毒性的药物，制备该类药物，具有重大的临床价值和广阔的应用前景。

5、富马酸二甲酯(dimethyl fumarate，dmf)是三羧酸循环中间产物富马酸的衍生物，分子式为c6h8o4，化学结构式：ch3oocch＝chcooch3，cas号：624-49-7。dmf进入体内后被酯酶迅速水解成富马酸单甲酯，富马酸单甲酯又被进一步水解成富马酸。2013年fda批准dmf用于治疗多发性硬化症，商品名tecfidera。其作用机制为：可激活抗氧化应激通路nrf2，减少外周和中枢的炎症反应，增强中枢神经系统细胞抗氧化应激的能力。但目前还没有dmf能有效地降低cddp所致耳毒性的报道。

技术实现思路

1、发明人建立cddp诱导的小鼠耳毒性模型，发现dmf能够有效改善cddp引起的听性脑干反应(auditory brainstem response,abr)阈值增加，减少耳蜗内毛细胞的损失；建立体外小鼠耳蜗毛细胞系hei-oc1的顺铂损伤模型，给予dmf，发现其对顺铂所引起的细胞死亡具有保护作用。

2、本发明的目的是提供富马酸二甲酯在制备预防或治疗药物性听力受损的药物中的应用。

3、优选的，所述的药物性听力受损是由耳毒性药物引起的。

4、优选的，所述的耳毒性药物为顺铂。

5、优选的，所述的药物是以富马酸二甲酯为主要活性成分，和药学上可接受的药用辅料制成的药学上可接受的任意剂型。

6、优选的，所述的药物包括口服制剂和注射制剂。

7、优选的，所述的应用为富马酸二甲酯在制备通过发挥以下作用预防或治疗药物性听力受损的药物中的应用：降低耳毒性药物导致的听性脑干反应(abr)阈值升高；改善耳毒性药物导致的耳蜗毛细胞数量减少；降低耳毒性药物导致的耳蜗毛细胞死亡；降低耳毒性药物导致的耳蜗毛细胞内atp含量的减少。

8、本发明的有益效果如下：

9、研究显示，小鼠在多次给予cddp所致耳毒性模型组abr阈值明显升高，耳蜗内毛细胞数减少，而联用富马酸二甲酯可显著缓解，改善听觉功能。同时，使用富马酸二甲酯预处理hei-oc1细胞，可显著降低cddp引起的细胞死亡和细胞内atp含量的减少。综上，富马酸二甲酯具有显著降低顺铂所致的听力损失的作用。

10、本发明为预防或治疗cddp引起的听力损失提供了全新的思路，具有一定临床应用前景。

技术特征：

1.富马酸二甲酯在制备预防或治疗药物性听力受损的药物中的应用。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述的药物性听力受损是由耳毒性药物引起的。

3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述的耳毒性药物为顺铂。

4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述的药物是以富马酸二甲酯为主要活性成分，和药学上可接受的药用辅料制成的药学上可接受的任意剂型。

5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述的药物包括口服制剂和注射制剂。

6.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述的应用为马酸二甲酯在制备通过发挥以下作用预防或治疗药物性听力受损的药物中的应用：降低耳毒性药物导致的听性脑干反应阈值升高；改善耳毒性药物导致的耳蜗毛细胞数量减少；降低耳毒性药物导致的耳蜗毛细胞死亡；降低耳毒性药物导致的耳蜗毛细胞内atp含量的减少。

技术总结
本发明属于生物医药领域，公开了富马酸二甲酯在制备预防或治疗药物性听力受损的药物中的应用，所述的药物性听力受损是由耳毒性药物引起的。所述的应用为富马酸二甲酯在制备通过发挥以下作用预防或治疗药物性听力受损的药物中的应用：降低耳毒性药物导致的听性脑干反应阈值升高；改善耳毒性药物导致的耳蜗毛细胞数量减少；降低耳毒性药物导致的耳蜗毛细胞死亡；降低耳毒性药物导致的耳蜗毛细胞内ATP含量的减少。富马酸二甲酯可显著缓解CDDP所致耳毒性模型组ABR阈值明显升高、耳蜗内毛细胞数减少，改善听觉功能。使用富马酸二甲酯预处理HEI‑OC1细胞，可显著降低其死亡和细胞内ATP含量的减少。

技术研发人员：单云龙,吴云皓,王钰凯,王广基
受保护的技术使用者：中国药科大学
技术研发日：
技术公布日：2024/2/25