含玄参或其提取物的药物组合物及其用途

本发明涉及医药领域，具体地涉及含玄参或其提取物的药物组合物及其用途，特别是用于调节中性粒细胞活性的用途，尤其涉及通过调节中性粒细胞活性治疗中性粒细胞异常活化相关疾病的用途。

背景技术：

1、中性粒细胞是循环系统中最丰富的免疫细胞群体，占人体所有白细胞的40-70％。它们是固有免疫系统的重要组成部分，在体内发挥免疫监视、清除病原体和免疫调节等作用。当机体感染细菌后，中性粒细胞通过趋化作用被募集到感染部位；然后通过其吞噬、脱颗粒、呼吸爆发、中性粒细胞胞外诱捕网(nets)释放等功能，清除病原体，或将病原体限制在局部、避免进一步扩散；中性粒细胞还可以通过释放炎症因子和趋化因子，进一步募集和活化单核/巨噬细胞、t细胞等其它免疫细胞，从而全面增强抗感染免疫水平。然而病原体一旦突破中性粒细胞屏障，发展成全身性脓毒症，中性粒细胞的过度活化会释放大量炎症因子，造成炎症因子风暴并抑制t细胞活化，进而导致患者多脏器功能衰竭及死亡。而近年来研究发现，中性粒细胞在机体局部的异常活化，也促进了类风湿关节炎(ra)、急性痛风性关节炎(aga)等相关无菌性疾病的病程进展。

2、类风湿关节炎是一种常见的慢性全身性自身免疫性疾病，临床特征为持续性、对称性小关节病变。经典理论认为，类风湿关节炎是由t细胞、b细胞等获得性免疫细胞驱动形成的自身免疫性疾病。但中性粒细胞异常活化，也在类风湿关节炎发展的各个阶段发挥作用：①该细胞可以释放nets，上面携带的瓜氨酸化组蛋白是刺激形成免疫复合物的主要自身抗原之一；②该细胞可以通过释放趋化因子，促进th17细胞的分化和成熟，导致炎症免疫恶性循环；③该细胞作为效应细胞，在疾病活动期直接造成骨关节无菌性炎症损伤。类风湿关节炎的一线治疗包括常规抗炎药物和生物疾病缓解疗法，主要用于控制疼痛和炎症，但很少实现持续缓解。

3、急性痛风性关节炎(aga)是由于体内嘌呤物质代谢异常、血尿酸水平升高，导致单钠尿酸盐(msu)晶体沉积在关节滑膜、滑囊、软骨及其他组织中引起的反复发作性炎症疾病。主要表现为反复发作性关节红肿热痛与功能障碍，甚至关节畸形、尿酸性肾病等。沉积的msu晶体通过活化单核/巨噬细胞，进而趋化中性粒细胞大量浸润至关节滑液和滑膜中，并发生爆发式级联扩增反应。浸润的中性粒细胞大量分泌il-l、il-8等细胞因子，以及溶酶体酶、氧自由基、花生酸类物质、骨髓相关蛋白s100a8/a9等，推动痛风急性炎症的进展。急性痛风性关节炎患者可长期服用减少尿酸合成的别嘌醇和促进尿酸盐排出的丙磺舒，预防关节炎的急性发作；非甾体类抗炎药、糖皮质激素和秋水仙碱，用于不同程度地改善症状。

4、玄参味甘、苦、咸，性微寒，归肺、胃、肾经；具有清热凉血，滋阴泻火的功效，主治温热病热入营血。临床用来治疗热病伤阴，舌绛烦渴，温毒发斑，津伤便秘，骨蒸劳嗽，目赤，咽痛，瘰疬，白喉，痈肿疮毒等。现代药理学研究表明，玄参具有抗炎、抗氧化、保肝、抗肿瘤、抗疲劳、降尿酸、抗抑郁、保护心肌细胞等药理活性，并对心血管系统、中枢神经系统以及免疫系统具有调节作用。用于治疗发热、肿胀、便秘、咽炎、喉炎、神经炎、喉咙痛、风湿等疾病。然而，目前并没有关于玄参调节中性粒细胞活性，特别是通过调节中性粒细胞活性治疗相关疾病的报道。

5、背景技术中的信息仅仅在于说明本发明的总体背景，不应视为承认或以任何形式暗示这些信息构成本领域一般技术人员所公知的现有技术。

技术实现思路

1、发明人致力于中药现代化研究，在大量深入研究后发现由金银花、玄参、当归和甘草组成的组方能够通过对中性粒细胞活性的调节作用来实现中性粒细胞异常活化相关关节炎症的有效治疗。在此基础上，发明人进一步深入研究并意外发现，与复方相比，当以玄参作为单药时其效果更优，这与传统理论的一般认知相反。至少部分地基于该发现完成了本发明。具体地，本发明包括以下内容。

2、本发明的第一方面，提供一种药物组合物，其用于调节中性粒细胞活性，进而防治疾病或疾病，其中，所述药物组合物包括玄参或其提取物。

3、在某些实施方案中，根据本发明所述的药物组合物，其中，所述提取物包括玄参的水提液和/或醇提液。

4、在某些实施方案中，根据本发明所述的药物组合物，其中，所述提取物包括玄参组分1：醇溶小分子、玄参组分2：玄参多糖。

5、在某些实施方案中，根据本发明所述的药物组合物，其中，所述玄参组分1醇溶小分子的制备包括：玄参水提液加入醇沉淀后取上清即得；所述玄参组分2多糖的制备包括：使玄参经醇沉、水溶后得到。

6、玄参水提液的制备不限定，例如可以通过使玄参粉于水中超声提取得到滤液，离心取上清；或通过常规水煎煮玄参得到水煎液，作为水提液。

7、在某些实施方案中，根据本发明所述的药物组合物，其中，玄参粉于水中超声时的温度为40-70℃。

8、本发明的第二方面，提供玄参或其提取物在制备调节中性粒细胞活性的药物中的用途。

9、在某些实施方案中，根据本发明所述的用途，其中，所述调节中性粒细胞的活性包括至少下述之一：

10、(1)抑制、延缓、延迟、降低、减少或减弱中性粒细胞趋化；

11、(2)抑制、延缓、延迟、降低或减少中性粒细胞外诱捕网nets的形成。

12、(3)抑制、延缓、延迟、降低、减少或减弱中性粒细胞炎症因子；

13、本发明的第三方面，提供玄参或其提取物在制备与中性粒细胞异常活化相关的疾病或病症的药物中的用途。

14、在某些实施方案中，根据本发明所述的用途，其中，所述与中性粒细胞异常活化相关疾病或病症包括关节炎、脓毒症等；

15、优选地，所述关节炎包括急性痛风性关节炎、慢性关节炎、持续性对称性多关节炎和/或类风湿关节炎。

16、本发明的第四方面，提供一种用于体外调节中性粒细胞活性的方法，其中，使所述中性粒细胞与玄参或其提取物接触的步骤。

17、在本发明的研究中，建立了胶原诱导性关节炎(cia)小鼠模型等多种模型来观察本组方及单药的疗效，发现与组方相比，其中的单药玄参在通过调节中性粒细胞活性治疗中性粒细胞异常活化相关疾病或病症的效果更优，这样的效果是完全预料不到的。

18、本发明制备了一种能够治疗炎症性疾病的单药及其活性组分，并通过实验证明了其抑制、降低、减少或减弱中性粒细胞的趋化、炎症因子，或抑制、降低或减少中性粒细胞外诱捕网nets的形成，从而治疗类风湿关节炎或急性痛风性关节炎。

19、本发明得到的单药玄参或经提取得到的活性组分能够通过调节中性粒细胞活性有效缓解胶原诱导型关节炎(cia)模型小鼠和胶原抗体诱导型关节炎(caia)模型小鼠以及急性痛风性关节炎(aga)模型小鼠的损伤，减少中性粒细胞迁移到损伤的关节，以及减轻由不适当激活的中性粒细胞引起的免疫损伤。本发明证实了通过靶向中性粒细胞治疗中性粒细胞异常活化相关的疾病或病症的新策略是可行的。

技术特征：

1.一种药物组合物，其用于调节中性粒细胞活性，进而防治疾病或疾病，其特征在于，所述药物组合物包括玄参或其提取物。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述提取物包括玄参的水提液和/或醇提液。

3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，玄参水提液的加工包括：使玄参粉于40-70℃水中超声提取得到滤液，离心取上清得到水提液；或通过常规水煎煮玄参得到水煎液，作为水提液。

4.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述提取物包括玄参多糖、醇溶小分子。

5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述玄参多糖的制备包括：使玄参水提液经醇沉，取沉淀水溶后得到；所述醇溶小分子的制备包括：使玄参水提液经醇沉后，取上清即得。

6.玄参或其提取物在制备调节中性粒细胞活性的药物中的用途。

7.根据权利要求6所述的用途，其特征在于，所述调节中性粒细胞活性包括至少下述之一：

8.玄参或其提取物在制备与中性粒细胞异常活化相关的疾病或病症的药物中的用途。

9.根据权利要求8所述的用途，其特征在于，所述与中性粒细胞异常活化相关疾病或病症包括关节炎、脓毒症等；

10.一种用于体外调节中性粒细胞活性的方法，其特征在于，使所述中性粒细胞与玄参或其提取物接触的步骤。

技术总结
本发明提供一种含玄参或其提取物的药物组合物及其用途，与由金银花、玄参、当归和甘草组成的组方相比，本发明的单药或其活性组分能够通过调节中性粒细胞活性，减少中性粒细胞迁移，以及减轻由不适当激活的中性粒细胞引起的免疫损伤，有效缓解急性痛风性关节炎(AGA)模型小鼠和胶原抗体诱导型关节炎(CAIA)模型小鼠以及胶原诱导型关节炎(CIA)模型小鼠的关节损伤。进一步证实了通过靶向中性粒细胞治疗中性粒细胞异常活化相关疾病的新策略是可行的。

技术研发人员：马雅銮,曾辉,张聚,高岩,揭珊珊
受保护的技术使用者：中国中医科学院中医基础理论研究所
技术研发日：
技术公布日：2024/4/17