用于计算药物发现的系统和方法与流程

本申请涉及用于计算药物发现的系统和方法。

背景技术：

1、传统的药物发现过程几乎完全依赖于在“湿”实验室中开发和运行测定以及进行化学合成。随着计算机技术的进步，近年来越来越多地采用基于计算的药物发现技术来创建“干”环境，在这些“干”环境中，可以基于计算和/或模拟来进行高通量筛选、化合物优化和/或结合亲和力预测等。然而，尽管有这些发展，但仍缺乏并入项目管理、分子模拟和数据分析特征的交钥匙(turnkey)计算药物发现解决方案。

技术实现思路

1、本文公开了与计算药物发现相关联的系统、方法和手段。根据本公开的实施例，计算药物发现系统或平台可以获得数据集，该数据集可以包括与多个配体有关的信息。计算药物发现系统可以确定使用数据集要进行的计算实验。计算实验可以包括自由能计算和姿态计算，其中自由能计算可设计为确定受体与多个配体之间的各个结合自由能，以及其中，姿态计算可被设计为确定导致了通过自由能计算所确定的结合自由能的、多个配体与受体结合的各个方式。计算药物发现系统可以通过进行至少自由能计算和姿态计算来进行计算实验，并且提供与计算实验有关的反馈。反馈可以包括多个配体中的一个或多于一个配体与受体结合的各个方式的三维表示即3d表示。反馈还可以包括受体与一个或多于一个配体之间的各个结合自由能的指示。

2、在示例中，可以经由用户输入接收与计算实验相关联的数据集和受体。在示例中，在发起计算实验的原始运行之后，计算药物发现系统可以接收对姿态计算或自由能计算的改变(例如，对姿态计算或自由能计算的一个或多于一个参数的改变)的指示。作为响应，计算药物发现系统可以在维持计算实验的原始运行的同时，基于所指示的改变来发起计算实验的附加运行。计算药物发现系统可以提供计算实验的状况的图形表示，其中图形表示可以将计算实验的原始运行和附加运行描绘为两个分叉分支。

3、在示例中，本文描述的自由能计算可以包括与多个配体的至少子集相关联的相对结合自由能计算即rbfe计算，并且本文描述的反馈还可以包括多个配体的子集的图形表示。这样的图形表示可以包括节点和边，其中各节点可以表示相应配体，并且各边可以表示与通过边连接的两个配体相关联的相应rbfe。在示例中，响应于接收到指示图形表示中的边的选择的用户输入，计算药物发现系统可以提供通过所选择的边连接的两个配体的3d表示，其中3d表示可以指示在rbfe计算期间映射的两个配体的相应原子。在示例中，响应于确定为用户选择多个配体的相应原子，计算药物发现系统可以建立相应原子之间的映射，并且基于所建立的映射来进行rbfe计算。

4、在示例中，作为计算实验的一部分，计算药物发现系统可以模拟受体与多个配体中的各配体之间的各个相互作用，并且本文描述的反馈还可以包括受体与多个配体中的各配体之间的各个相互作用的指示。例如，反馈可以包括如下两个模式之间的比较：在受体与第一配体之间发生相互作用的模式；以及在受体与第二配体之间发生相互作用的模式。反馈还包括热图，该热图将在受体与多个配体之间发生相互作用的各个模式进行比较。在示例中，反馈还可以包括描绘受体和配体之间的相互作用的分子动力学轨迹电影即md轨迹电影。这样的轨迹电影可以包括多个帧，其中各帧可以与模拟中的步骤相对应，并且描述在该步骤期间受体和配体之间的相互作用。

技术特征：

1.一种用于计算药物发现的方法，所述方法包括：

2.根据权利要求1所述的方法，还包括：接收指示与所述计算实验相关联的所述受体和所述数据集的一个或多于一个用户输入。

3.根据权利要求1所述的方法，还包括：在发起所述计算实验的原始运行之后，接收对所述姿态计算或所述自由能计算的改变的指示，并且在维持所述计算实验的所述原始运行的同时，基于所述改变来发起所述计算实验的附加运行。

4.根据权利要求3所述的方法，还包括：提供所述计算实验的状况的图形表示，其中所述图形表示将所述计算实验的所述原始运行和所述附加运行描绘为两个分叉分支。

5.根据权利要求3所述的方法，其中，对所述姿态计算或所述自由能计算的改变包括对所述姿态计算或所述自由能计算的参数的改变。

6.根据权利要求1所述的方法，其中，所述自由能计算包括与所述多个配体的至少子集相关联的相对结合自由能计算即rbfe计算，以及其中，所述反馈还包括所述多个配体的所述子集的图形表示，所述图形表示包括节点和边，各节点表示相应配体，各边表示与通过该边连接的两个配体相关联的相应rbfe。

7.根据权利要求6所述的方法，还包括：响应于接收到指示所述图形表示中的边的选择的用户输入，提供通过所选择的边连接的两个配体的3d表示，其中所述3d表示指示在所述rbfe计算期间映射的两个配体的相应原子。

8.根据权利要求6所述的方法，还包括：确定为已经选择了两个或多于两个配体的相应原子，并且建立所述相应原子之间的映射，其中基于所建立的映射来进行所述rbfe计算。

9.根据权利要求1所述的方法，还包括：模拟所述受体与所述多个配体中的各配体之间的各个相互作用作为所述计算实验的一部分，其中所述反馈还包括所述受体与所述多个配体中的各配体之间的各个相互作用的指示。

10.根据权利要求9所述的方法，其中，所述反馈包括在所述受体与第一配体之间发生相互作用的模式以及在所述受体与第二配体之间发生相互作用的模式之间的比较。

11.根据权利要求9所述的方法，其中，所述反馈包括一个或多于一个热图，所述热图对在所述受体与所述多个配体中的各配体之间发生相互作用的模式进行比较。

12.根据权利要求9所述的方法，其中，对于所述多个配体中的各配体，所述反馈包括描绘所述受体和该配体之间的相互作用的分子动力学轨迹电影即md轨迹电影。

13.根据权利要求12所述的方法，其中，所述md轨迹电影包括多个帧，各帧与所述模拟中的步骤相对应，并且描绘在所述步骤期间所述受体和所述配体之间的相互作用。

14.一种系统，包括第一集合的一个或多于一个计算装置以及第二集合的一个或多于一个计算装置，

15.根据权利要求14所述的系统，其中，所述第一集合的一个或多于一个计算装置还被配置为接收指示与所述计算实验相关联的所述受体和所述数据集的一个或多于一个用户输入。

16.根据权利要求14所述的系统，在发起所述计算实验的原始运行之后，所述第二集合的一个或多于一个计算装置还被配置为接收对所述姿态计算或所述自由能计算的改变的指示，并且在维持所述计算实验的所述原始运行的同时，基于所述改变来发起所述计算实验的附加运行。

17.根据权利要求16所述的系统，其中，所述第二集合的一个或多于一个计算装置还被配置为提供所述计算实验的状况的表示，所述表示将所述计算实验的所述原始运行和所述附加运行描绘为两个分叉分支。

18.根据权利要求14所述的系统，其中，所述自由能计算包括与所述多个配体的至少子集相关联的相对结合自由能计算即rbfe计算，以及其中，由所述第二集合的一个或多于一个计算装置提供的所述反馈还包括所述多个配体的所述子集的图形表示，所述图形表示包括节点和边，各节点表示相应配体，各边表示与通过该边连接的两个配体相关联的相应rbfe。

19.根据权利要求18所述的系统，其中，所述第二集合的一个或多于一个计算装置还被配置为确定为已经选择了两个或多于两个配体的相应原子，建立所述相应原子之间的映射，并且基于所建立的映射进行所述rbfe计算。

20.根据权利要求14所述的系统，其中，所述第二集合的一个或多于一个计算装置还被配置为模拟所述受体与所述多个配体中的各配体之间的各个相互作用作为所述计算实验的一部分，以及其中，所述反馈还包括所述受体与所述多个配体中的各配体之间的各个相互作用的指示。

技术总结
描述了用于计算药物发现的系统、方法和手段。可以基于配体数据集和对配体进行评估所针对的受体来创建并进行计算实验。计算实验可以包括姿态计算和自由能计算，根据该姿态计算和自由能计算，可以确定配体的映射和alchemical性质。可以提供与计算实验的状况、进度和结果有关的各种形式的反馈，并且用户可以基于反馈来添加、修改或重新运行实验以进一步察看配体的亲和力和/或选择性。

技术研发人员：潘传耀,弗雷德·帕森,保罗·皮洛
受保护的技术使用者：苏州腾迈医药科技有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/8/27