具有可缓释药物的明胶微球的骨修复复合材料及制备方法

本发明属于骨科生物医学，具体涉及一种具有可缓释药物的明胶微球的骨修复复合材料及制备方法。

背景技术：

1、骨髓炎是指骨组织遭微生物感染所引发一连串发炎反应，进而破坏骨组织本体的一种疾病。目前外伤开放性骨折病人的总量有逐年上升的趋势，而任何开放性的伤口或是骨科的手术大都有遭受感染的机率，病患一旦感染到骨髓炎时，由于细菌容易依附在骨钉或是骨板及人工关节之中，接受骨骼手术的部位因无法完全杀死细菌，因此病患难以达到接受成功的治愈效果，遂成为骨科临床治疗的一大难题。

2、治疗骨髓炎通常需要长期使用抗生素疗法。在注射或口服给药时，需要考虑药物可能引发的全身性副作用，并且药物难以穿透缺血或坏死组织到达感染部位。为了避免骨髓炎的发生，在进行骨科手术时，在骨替代材料上添加所需的抗生素药物，当材料植入人体后，抗生素以持续缓慢的释放速度使局部区域长期维持在治疗下限以上的高浓度水平，从而有效预防或治疗骨髓炎。

3、明胶是一种由氨基酸聚合而成的线性生物高分子，可以通过煮沸动物皮肤、肌腱、韧带和骨骼等来提取。当加入水时，明胶粉末膨胀形成溶液，在冷却过程中逐渐从溶胶转变为凝胶(物理凝胶)，加热后复原。明胶因其生物相容性好且价格便宜常用作药物释放的微粒载体，根据以往的临床研究经验，明胶容易溶于水并具有很高的膨胀度，因此以明胶包裹的药物微粒载体通常只适用于短效药物的释放。为了克服这个问题，临床上常用化学交联剂来交联明胶微粒载体，以控制其膨胀度和水解速率，从而实现药物缓释和长效效果。

4、而钙磷酸具有良好的生物相容性，并且与人体硬组织的成分相近而被广泛的研究。其中磷酸钙骨水泥(cpc)是通过将磷酸四钙和无水磷酸二钙的粉末与水或酸性溶液混合成糊状。其操作方便，可以将其紧密填充到骨缺损区域。正常体温下，在5～60分钟内进行与波特兰水泥(portland cement)类似的水合反应，而不会产生放热，形成与人体骨骼内的羟基磷灰石极为相似的骨填充材料。植入体内后，它能与骨组织形成良好的结合，具有良好的生物相容性和可降解性。

5、传统方法制备微芯片，如雕刻法，光刻法等，只能用于制造平面或者简单曲面结构并且制造精度相当有限，材料成本较高，制造过程相对较慢。

6、另外，明胶自身存在的物理凝胶过程使得明胶微球的制备更加困难。

技术实现思路

1、为克服现有技术中的问题，本发明的目的是提供一种具有可缓释药物的明胶微球的骨修复复合材料及制备方法，该具有低成本并且高产率的生成粒径均一且具有药物释放功能的明胶微球的微流体通道。进而开发一种集骨科修复、治疗和再生三重功能于一体的新型缓释药物，即明胶微球与cpc骨水泥支架复合材料。

2、为了达到上述目的，本发明采用如下技术方案：

3、具有可缓释药物的明胶微球的骨修复复合材料的制备方法，包括以下步骤：

4、1)通过3d打印制备微流体通道并采用四甲基二硅氧烷对微流体通道进行表面改性；

5、将明胶加入到磷酸盐缓冲液中，溶解，随后加入抗生素，搅拌均匀，得到水相；

6、将矿物油与分散剂混合均匀，得到油相；

7、2)将水相和油相同时送入改性后的微流体通道中，得到载药明胶微球；

8、3)向载药明胶微球中加入交联剂，冷冻干燥，得到包裹药物的明胶药物封装微粒载体；

9、4)将包裹药物的明胶药物封装微粒载体与磷酸钙骨水泥混合，固化，得到具有可缓释药物的明胶微球的骨修复复合材料。

10、进一步的，采用四甲基二硅氧烷对微流体通道进行表面改性的具体过程为：通过氩气将液态四甲基二硅氧烷带入反应室，在等离子体放电的作用下进行等离子体反应，将四甲基二硅氧烷分解为气态单体，气态单体通过聚合反应在微流体通道上形成等离子体聚合薄膜。

11、进一步的，明胶、磷酸盐缓冲液与抗生素的质量比为0.5-1.5克：25-30毫升：5-200毫克。

12、进一步的，明胶为猪皮明胶或牛皮明胶，抗生素为万古霉素；溶解是在50-60摄氏度下进行；矿物油为石蜡油，分散剂为span 80或span60。

13、进一步的，石蜡油与分散剂的用量比为90-100毫升：3-10毫升。

14、进一步的，水相和油相的流速分别设置为40μl/min和100μl/min。

15、进一步的，载药明胶微球的粒径范围为50-300μm。

16、进一步的，交联剂为戊二醛或栀子苷。

17、进一步的，用量是6-18毫升，浓度为25％；明胶微粒与cpc骨水泥的混合质量比为1：1。

18、一种根据如上所述方法制备的具有可缓释药物的明胶微球的骨修复复合材料。

19、与现有技术相比，本发明具有以下有益的技术效果：

20、与传统的用于制备明胶微球的微流体通道制造而言，本发明采用光固化3d打印技术可以实现高分辨率微结构的制备，并且能够精确控制微流体器件的尺寸、形状和内部结构，确保载药明胶微球的一致性和精准性。其灵活的设计以及快速的器件制备使得实现不同尺寸微球生产的更加容易，对于载药明胶微球的生产来说，缩短了制备时间、提高了生产效率，减少了制备过程的复杂性和成本，具有更加灵活，方便，快速，低成本的优点。本发明使用四甲基二硅氧烷(tmdso)对微流体通道进行的表面改性可以很好的克服了明胶的物理凝胶过程，从而使得制备均一粒径载药明胶微球更加顺利。

21、本发明制备的复合材料结合了载体微球与cpc骨水泥二者的优点，具有很好的药物缓释能力，药物释放持续至少30天，提高了治疗效果、简化了用药方式、降低了毒副作用，使材料在修复骨缺损的同时也具有药物治疗的作用，并且载药微球降解之后所产生的孔洞大小提供细胞再生所需的空间。

技术特征：

1.具有可缓释药物的明胶微球的骨修复复合材料的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的具有可缓释药物的明胶微球的骨修复复合材料的制备方法，其特征在于，采用四甲基二硅氧烷对微流体通道进行表面改性的具体过程为：通过氩气将液态四甲基二硅氧烷带入反应室，在等离子体放电的作用下进行等离子体反应，将四甲基二硅氧烷分解为气态单体，气态单体通过聚合反应在微流体通道上形成等离子体聚合薄膜。

3.根据权利要求1所述的具有可缓释药物的明胶微球的骨修复复合材料的制备方法，其特征在于，明胶、磷酸盐缓冲液与抗生素的质量比为0.5-1.5克：25-30毫升：5-200毫克。

4.根据权利要求1所述的具有可缓释药物的明胶微球的骨修复复合材料的制备方法，其特征在于，明胶为猪皮明胶或牛皮明胶，抗生素为万古霉素；溶解是在50-60摄氏度下进行；矿物油为石蜡油，分散剂为span 80或span60。

5.根据权利要求1所述的具有可缓释药物的明胶微球的骨修复复合材料的制备方法，其特征在于，石蜡油与分散剂的用量比为90-100毫升：3-10毫升。

6.根据权利要求1所述的具有可缓释药物的明胶微球的骨修复复合材料的制备方法，其特征在于，水相和油相的流速分别设置为40μl/min和100μl/min。

7.根据权利要求1所述的具有可缓释药物的明胶微球的骨修复复合材料的制备方法，其特征在于，载药明胶微球的粒径范围为50-300μm。

8.根据权利要求1所述的具有可缓释药物的明胶微球的骨修复复合材料的制备方法，其特征在于，交联剂为戊二醛或栀子苷。

9.根据权利要求1所述的具有可缓释药物的明胶微球的骨修复复合材料的制备方法，其特征在于，用量是6-18毫升，浓度为25％；明胶微粒与cpc骨水泥的混合质量比为1：1。

10.一种根据权利要求1-9任一项所述方法制备的具有可缓释药物的明胶微球的骨修复复合材料。

技术总结
本发明公开了一种具有可缓释药物的明胶微球的骨修复复合材料及制备方法，包括：通过3D打印制备微流体通道并采用四甲基二硅氧烷对微流体通道进行表面改性；将明胶加入到磷酸盐缓冲液中，溶解，随后加入抗生素，搅拌均匀，得到水相；将矿物油与分散剂混合均匀，得到油相；将水相和油相同时送入改性后的微流体通道中，得到载药明胶微球；向载药明胶微球中加入交联剂，冷冻干燥，得到包裹药物的明胶药物封装微粒载体，然后与磷酸钙骨水泥混合，固化即可。

技术研发人员：汪泽宇,何春杰,李超强,駱榮富,汪敏强
受保护的技术使用者：西安交通大学
技术研发日：
技术公布日：2024/3/31