含有谷胱甘肽盐的水性溶液的制作方法

本公开涉及化学和药物制剂的一般领域。在一些方面，本公开涉及药物制剂(例如含有谷胱甘肽的药物制剂，适用于肺部给药)及其使用方法。在一些方面，本公开提供了与arina-1相关的药物制剂和产品，用于治疗以粘液过多和炎症为特征的慢性炎症性肺病患者，如肺移植、囊性纤维化(cf)、非cf支气管扩张症、慢性阻塞性肺病(copd)和其他炎症性肺病患者。
背景技术：
粘液过多和炎症是慢性炎症性肺病的标志。离子失调导致粘液产生过多和慢性失调性炎症，这两种情况都会导致肺损伤和瘢痕，进而导致肺衰竭。ramsey等人，《美国呼吸与危重监护医学杂志》(american journal of respiratory and critical care medicine)201(6):661–670(2020)；borok等人，《柳叶刀》(lancet)338:215–216(1991)；behr等人，《移植》(transplantation)69:1856-1860(2000)。谷胱甘肽是一种重要的抗氧化离子，有助于粘液结构的完整(meldrum等人，《科学报告》(scientific reports)8(1):文章编号5802(2018)https://doi.org/10.1038/s41598-018-24223-3)和调节炎症反应。elferink，《免疫生物学》(immunobiology)184(1):25-36(1991)。慢性炎症还导致气道酸度增加，造成肺损伤。谷胱甘肽失调和气道酸度增加直接导致粘液粘稠，伴有粘液纤毛清除延迟或缺失，进而导致中小气道阻塞。这导致了有利于细菌定植、慢性感染和炎症的反馈回路的环境。目前治疗慢性炎症性肺病的疗法包括阿法链道酶和高渗盐水。阿法链道酶(pulmozyme；美国基因泰克公司)是一种吸入性重组人脱氧核糖核酸酶，其裂解积聚在cf粘液中的细胞外dna，yang等人，cochrane database syst rev.4:cd001127(2016)。高渗盐水被认为是通过渗透压驱动的流体转移来水合粘液层。donaldson等人，n engl j med.354:241-250(2006)。然而，这些试剂在肺功能、病情加重和生活质量的改善方面效果有限且多变。yang等人，cochrane database syst rev.4:cd001127(2016)；henke等人，paediatrrespir rev.8:24-29(2007)。arina-1是一种用于治疗cf和其他慢性炎症性肺病的复配药物制剂。arina-1是通过将碳酸氢盐、l-谷胱甘肽和抗坏血酸溶解在水中制备的。先对由此获得的水性溶液进行雾化，再施用于患者肺部。参见，例如，adewale等人，am j respir cell mol biol.63:362-373(2020)；美国专利号9,308,234和11,058,743；以及美国专利申请号2019/0351005和2020/0397849。本领域需要用于肺病治疗的稳定的药物制剂和产品。

背景技术

0、背景

技术实现思路

1、本公开提供了与arina-1相关的药物制剂和产品，用于治疗以粘液过多和炎症为特征的慢性炎症性肺病患者，如肺移植、囊性纤维化(cf)、非cf支气管扩张症、慢性阻塞性肺病(copd)和其他炎症性肺病患者。

2、arina-1和相关药物制剂的复配包括将碳酸氢盐(如碳酸氢钠)、l-谷胱甘肽和抗坏血酸溶解在水中。申请人发现，当在二氧化碳气氛下制备、包装和储存时，这种水性组合物具有令人惊讶的稳定性。

3、在一个方面，本公开提供了一种制剂，该制剂包含在具有顶部空间的封闭容器中的水性溶液，其中：

4、(i)所述水性溶液包含具有式i的盐：

5、

6、(ii)所述顶部空间的气氛包含90体积％或更多的二氧化碳；并且

7、(iii)m+是na+、li+、k+或cs+。

8、在另一方面，本公开提供了一种制备包含水性溶液且该水性溶液含有式i盐的方法，该方法包括：

9、(i)在二氧化碳气氛下将l-谷胱甘肽、抗坏血酸和m+hco3-溶解在注射用水中以得到水性溶液，其中，m+为na+、li+、k+或cs+；

10、(ii)将一部分水性溶液转移到容器中；

11、(iii)用二氧化碳覆盖水性溶液；和

12、(iv)用塞子密封容器。

13、在另一方面，本公开提供了一种包含式i盐的水性溶液，其通过在二氧化碳气氛下将l-谷胱甘肽、抗坏血酸和m+hco3-溶解在注射用水中而制备，其中，m+为na+、li+、k+或cs+。

技术特征：

1.一种制剂，其包含在具有顶部空间的封闭容器中的水性溶液，其中：

2.如权利要求1所述的制剂，其中，在约5℃下的24小时或更长时间内，所述水性溶液具有6.0±0.4的ph。

3.如权利要求2所述的制剂，其中，在约5℃下的24小时或更长时间内，所述水性溶液具有6.0±0.1的ph。

4.如权利要求1-3中任一项所述的制剂，其中，所述水性溶液还包含具有式ii的盐：

5.如权利要求1-4中任一项所述的制剂，其中，所述水性溶液还包含具有式iii的盐：

6.如权利要求1-5中任一项所述的制剂，其中，所述顶部空间的气氛包含95体积％或更多的二氧化碳。

7.如权利要求1-6中任一项所述的制剂，其中，所述水性溶液包含约10重量％至约20重量％的具有式i的盐。

8.如权利要求7所述的制剂，其中，所述水性溶液包含约13重量％至约17重量％的具有式i的盐。

9.如权利要求8中任一项所述的制剂，其中，所述水性溶液包含约14.7重量％的具有式i的盐。

10.如权利要求3-9中任一项所述的制剂，其中，所述水性溶液包含约5重量％至约15重量％的具有式ii的盐。

11.如权利要求10所述的制剂，其中，所述水性溶液包含约7重量％至约11重量％的具有式ii的盐。

12.如权利要求11所述的制剂，其中，所述水性溶液包含约9.1重量％的具有式ii的盐。

13.如权利要求1-12中任一项所述的制剂，其中，所述水性溶液的密度为约1.13g/l。

14.如权利要求1-13中任一项所述的制剂，其中，所述水性溶液是冷冻的。

15.如权利要求1-14中任一项所述的制剂，其中，m+是na+。

16.如权利要求1-15中任一项所述的制剂，其被包装为单个单位剂量。

17.如权利要求1-16中任一项所述的制剂，其中，所述制剂是药物产品。

18.一种制备如权利要求15所述的制剂的方法，所述方法包括：

19.如权利要求18所述的制备制剂的方法，其中，将约11重量％至约15重量％的l-谷胱甘肽、约5重量％至约9重量％的抗坏血酸和约5重量％至约9重量％的碳酸氢钠溶解在约68重量％至约76重量％水中，以得到所述水性溶液。

20.如权利要求19所述的制备制剂的方法，其中，将约13.0重量％的l-谷胱甘肽、约7.6重量％的抗坏血酸和约7.3重量％的碳酸氢钠溶解在约72.0重量％的水中，以得到所述水性溶液。

21.一种水性溶液，其包含具有式i的盐：

22.如权利要求21所述的水性溶液，其中，在约5℃下的24小时或更长时间内，所述水性溶液具有6.0±0.4的ph。

23.如权利要求22所述的水性溶液，其中，在约5℃下的24小时或更长时间内，所述水性溶液具有6.0±0.1的ph。

24.如权利要求21-23中任一项所述的水性溶液，其中，所述水性溶液还包含具有式ii的盐：

25.如权利要求21-24中任一项所述的水性溶液，其中，所述水性溶液还包含具有式iii的盐：

26.如权利要求21-25中任一项所述的水性溶液，其中，将约11重量％至约15重量％的l-谷胱甘肽、约5重量％至约9重量％的抗坏血酸和约5重量％至约9重量％的碳酸氢钠溶解在约68重量％至约76重量％的水中，以得到所述水性溶液。

27.如权利要求26所述的水性溶液，其中，将约13.0重量％的l-谷胱甘肽、约7.6重量％的抗坏血酸和约7.3重量％的碳酸氢钠溶解在约72.0重量％的水中，以得到所述水性溶液。

技术总结
本公开提供了与ARINA‑1相关的药物制剂、产品和方法，用于治疗患有慢性炎症性肺病患者，如患有肺移植、囊性纤维化(CF)、非CF支气管扩张症、慢性阻塞性肺病(COPD)和其他炎症性肺病的患者。

技术研发人员：E·J·德莱尼,C·德尔汉姆,D·W·科普兰德
受保护的技术使用者：莱诺翁股份有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/9/12