透明质酸-尼美舒利复合物于治疗局部晚及或转移性肿瘤的用途的制作方法

本揭示内容是关于用以治疗患者的局部晚期或转移性肿瘤的组合物与方法。具体来说，此处提出的组合物与方法涉及使用透明质酸-尼美舒利复合物来治疗局部晚期或转移性实体或液态肿瘤。

背景技术：

1、尼美舒利是一种口服非类固醇抗发炎药(non-steroidal anti-inflammatorydrug，nsaid)和选择性环氧合酶-2(cyclooxygenase-2，cox-2)抑制剂，自1985年以来一直被用作疼痛性肌肉骨骼疾病(骨关节炎)和原发性经痛的止痛和解热剂。自1990年代末期以来，医学文献中出现了大量尼美舒利诱发肝损伤的报告。这些报告导致该药物在多个国家撤销了批准，并导致该药物从未在其他国家获得批准。在欧洲药品管理局对该药物的安全性进行全面评估后，人用药品委员会建议限制尼美舒利的适应症，从市场上撤回200毫克的制剂，并将药物剂量限制为100毫克、每天两次。尼美舒利引起的肝损伤症状包括黄疸、不适和搔痒，通常与使用超过15天有关。最近，临床前研究显示尼美舒利可能对多种肿瘤类型具有抗癌活性。然而，其溶解度差限制了其功效并限制了其成为领先抗癌药物的潜力。

2、另一方面，癌症是全球死亡的主要原因，在2020年夺走将近一千万人的性命。罹患局部晚期或转移性肿瘤的患者的治愈机率极低。

3、有鉴于此，本领域亟需提出一种额外的能够有效治疗局部晚期或转移性实体或液态肿瘤的组合物与方法。

技术实现思路

1、
技术实现要素：
旨在提供本揭示内容的简化摘要，以使阅读者对本揭示内容具备基本的理解。此发明内容并非本揭示内容的完整概述，且其用意并非在指出本发明实施例的重要/关键组件或界定本发明的范围。发明内容的主要目的在于以简化的形式提出此处揭露的某些概念，以作为下文提出的实施方式的前序。

2、本揭示内容的一态样是关于一种治疗有需要的个体的局部晚期或转移性肿瘤的方法。

3、根据本揭示内容某些实施方式，所述方法包含对该个体投予有效量的透明质酸-尼美舒利复合物，其与一嘧啶基核苷酸类似物(如氟嘧啶)共同给药。

4、根据本揭示内容某些实施方式，所述局部晚期或转移性肿瘤可以包括局部晚期或转移性肉瘤、胰脏癌、大肠结肠癌、肝癌、黑色素瘤、肺癌、乳癌、卵巢癌、头颈癌、胃癌、前列腺癌、食道癌、子宫颈或阴道癌或脑癌(譬如，举例来说，胶质母细胞瘤、星状细胞瘤、脑膜瘤或髓母细胞瘤)及与其相似者。或者是，所述局部晚期或转移性肿瘤可以是液态肿瘤，其包括局部晚期或转移性多发性骨髓瘤、白血病或淋巴瘤。

5、在某些实施方式中，透明质酸-尼美舒利复合物透过静脉以每剂相当于0.1至3mg/kg尼美舒利(尼美舒利均等重量)的剂量施用予患者。在某些实施方式中，透明质酸-尼美舒利复合物透过静脉以每剂5至150mg/kg透明质酸-尼美舒利复合物的剂量施用予患者。在某些实施方式中，于一治疗期间于指定的间隔施用透明质酸-尼美舒利复合物。在某些实施方式中，在28天的周期中，施用透明质酸-尼美舒利复合物两次(在第一天与第15天)。

6、根据本揭示内容某些实施方式，氟嘧啶是5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil，5-fu)、5-氟胞嘧啶(5-fluorocytosine)、5-氟胸苷(5-fluorothymidine)、卡培他滨(capecitabine)、三氟胸苷(trifluorothymidine)、卡莫氟(carmofur)、多西氟尿苷(doxifluridine)、埃替氟(emitefur)、替加氟(tegafur)或氟尿苷(floxuridine)。在某些实施方式中，氟嘧啶为5-fu。在某些实施方式中，5-fu以1至30mg/kg/每剂的量施用予患者。在某些实施方式中，5-fu以每周一次经静脉给药施用予患者。

7、本揭示内容的另一态样涵盖了用以治疗局部晚期或转移性肿瘤的药学组合物。

8、根据某些实施方式，所述药学组合物包含有效量的透明质酸-尼美舒利复合物，以及药学上可接受的赋型剂，其中所述药学组合物和一嘧啶基核苷酸类似物(譬如氟嘧啶)共同给药。

9、本揭示内容的其他态样还涵盖了透明质酸-尼美舒利复合物于制备可用以治疗局部晚期或转移性肿瘤的药物的用途，还有透明质酸-尼美舒利复合物于治疗局部晚期或转移性肿瘤的用途，其中所述药物或透明质酸-尼美舒利复合物和一嘧啶基核苷酸类似物(譬如氟嘧啶)共同给药。

10、在参阅下文实施方式与附随图式后，本发明所属技术领域中具有通常知识者当可轻易了解本揭示内容的诸多特征与优点。

1.一种治疗局部晚期或转移性实体或液态肿瘤的药物的方法，包含对一有需要的患者投予一有效量的透明质酸-尼美舒利复合物以及一有效量的氟嘧啶。

2.如权利要求1所述的方法，其中该实体肿瘤为胰脏癌、大肠结肠癌、肝癌、黑色素瘤、肺癌、乳癌、卵巢癌、头颈癌、胃癌、前列腺癌、食道癌、子宫颈或阴道癌或脑癌。

3.如权利要求2所述的方法，其中该液态肿瘤为多发性骨髓瘤、白血病或淋巴瘤。

4.如权利要求1所述的方法，其中该透明质酸-尼美舒利复合物经静脉施用于患者。

5.如权利要求4所述的方法，其中该透明质酸-尼美舒利复合物以相当于0.1至3.2mg/kg/每剂尼美舒利的量施用。

6.如权利要求4所述的方法，其中该透明质酸-尼美舒利复合物以5至150mg/kg/每剂透明质酸-尼美舒利复合物的量施用。

7.如权利要求4所述的方法，其中该透明质酸-尼美舒利复合物在一治疗期间内以每个月一次、每个月两次、每个月三次、每两周一次、每周一次(qw)、每周两次(biw)、每周三次(tiw)、每周四次、每周五次、每周六次、每两天一次(qod)、每天一次(qd)、每天两次(bid)或每天三次(tid)的频率施用。

8.如权利要求7所述的方法，其中该治疗期间介于约一天至约一周、约两周至约四周、约一个月至约两个月、约两个月至约四个月或约四个月至约六个月之间。

9.如权利要求4所述的方法，其中该透明质酸-尼美舒利复合物在28天的治疗期间施用两次。

10.如权利要求1所述的方法，其中该氟嘧啶为5-氟尿嘧啶、5-氟胞嘧啶、5-氟胸苷、卡培他滨、三氟胸苷、卡莫氟、多西氟尿苷、埃替氟、替加氟或氟尿苷。

11.如权利要求10所述的方法，其中该氟嘧啶为5-氟尿嘧啶(5-fu)。

12.如权利要求11所述的方法，其中该5-fu以1至30mg/kg/每剂的量施用。

13.如权利要求11所述的方法，其中该5-fu以每周一次的频率经静脉施用于该患者。

14.一种透明质酸-尼美舒利复合物于制备用于治疗局部晚期或转移性实体或液态肿瘤的药物的用途，其中该药物系和氟嘧啶共同给药。

15.如权利要求14所述的用途，其中该实体肿瘤为胰脏癌、大肠结肠癌、肝癌、黑色素瘤、肺癌、乳癌、卵巢癌、头颈癌、胃癌、前列腺癌、食道癌、子宫颈或阴道癌或脑癌。

16.如权利要求15所述的用途，其中该液态肿瘤为多发性骨髓瘤、白血病或淋巴瘤。

17.如权利要求14所述的用途，其中该透明质酸-尼美舒利复合物经静脉施用于患者。

18.如权利要求17所述的用途，其中该透明质酸-尼美舒利复合物以相当于0.1至3.2mg/kg/每剂尼美舒利的量施用。

19.如权利要求17所述的用途，其中该透明质酸-尼美舒利复合物以5至150mg/kg/每剂透明质酸-尼美舒利复合物的量施用。

20.如权利要求17所述的用途，其中该透明质酸-尼美舒利复合物在一治疗期间内以每个月一次、每个月两次、每个月三次、每两周一次、每周一次(qw)、每周两次(biw)、每周三次(tiw)、每周四次、每周五次、每周六次、每两天一次(qod)、每天一次(qd)、每天两次(bid)或每天三次(tid)的频率施用。

21.如权利要求20所述的用途，其中该治疗期间介于约一天至约一周、约两周至约四周、约一个月至约两个月、约两个月至约四个月或约四个月至约六个月之间。

22.如权利要求17所述的用途，其中该透明质酸-尼美舒利复合物在28天的治疗期间施用两次。

23.如权利要求14所述的用途，其中该氟嘧啶为5-氟尿嘧啶、5-氟胞嘧啶、5-氟胸苷、卡培他滨、三氟胸苷、卡莫氟、多西氟尿苷、埃替氟、替加氟或氟尿苷。

24.如权利要求23所述的用途，其中该氟嘧啶为5-氟尿嘧啶(5-fu)。

25.如权利要求24所述的用途，其中该5-fu以1至30mg/kg/每剂的量施用。

26.如权利要求24所述的用途，其中该5-fu以每周一次的频率经静脉施用于该患者。

27.一种透明质酸-尼美舒利复合物，其用于和氟嘧啶共同给药，以治疗局部晚期或转移性实体或液态肿瘤。

28.如权利要求27所述的透明质酸-尼美舒利复合物的用途，其中该实体肿瘤为胰脏癌、大肠结肠癌、肝癌、黑色素瘤、肺癌、乳癌、卵巢癌、头颈癌、胃癌、前列腺癌、食道癌、子宫颈或阴道癌或脑癌。

29.如权利要求28所述的透明质酸-尼美舒利复合物的用途，其中该液态肿瘤为多发性骨髓瘤、白血病或淋巴瘤。

30.如权利要求27所述的透明质酸-尼美舒利复合物的用途，其中该透明质酸-尼美舒利复合物经静脉施用于患者。

31.如权利要求30所述的透明质酸-尼美舒利复合物的用途，其中该透明质酸-尼美舒利复合物以相当于0.1至3.2mg/kg/每剂尼美舒利的量施用。

32.如权利要求30所述的透明质酸-尼美舒利复合物的用途，其中该透明质酸-尼美舒利复合物以5至150mg/kg/每剂透明质酸-尼美舒利复合物的量施用。

33.如权利要求30所述的透明质酸-尼美舒利复合物的用途，其中该透明质酸-尼美舒利复合物在一治疗期间内以每个月一次、每个月两次、每个月三次、每两周一次、每周一次(qw)、每周两次(biw)、每周三次(tiw)、每周四次、每周五次、每周六次、每两天一次(qod)、每天一次(qd)、每天两次(bid)或每天三次(tid)的频率施用。

34.如权利要求33所述的透明质酸-尼美舒利复合物的用途，其中该治疗期间介于约一天至约一周、约两周至约四周、约一个月至约两个月、约两个月至约四个月或约四个月至约六个月之间。

35.如权利要求30所述的透明质酸-尼美舒利复合物的用途，其中该透明质酸-尼美舒利复合物在28天的治疗期间施用两次。

36.如权利要求27所述的透明质酸-尼美舒利复合物的用途，其中该氟嘧啶为5-氟尿嘧啶、5-氟胞嘧啶、5-氟胸苷、卡培他滨、三氟胸苷、卡莫氟、多西氟尿苷、埃替氟、替加氟或氟尿苷。

37.如权利要求36所述的透明质酸-尼美舒利复合物的用途，其中该氟嘧啶为5-氟尿嘧啶(5-fu)。

38.如权利要求37所述的透明质酸-尼美舒利复合物的用途，其中该5-fu以1至30mg/kg/每剂的量施用。

39.如权利要求37所述的透明质酸-尼美舒利复合物的用途，其中该5-fu以每周一次的频率经静脉施用于该患者。

40.一种药学组合物，其用于和氟嘧啶共同给药，以治疗局部晚期或转移性实体或液态肿瘤，其包含一有效量的透明质酸-尼美舒利复合物以及一药学上可接受的赋型剂。

41.如权利要求40所述的药学组合物的用途，其中该实体肿瘤为胰脏癌、大肠结肠癌、肝癌、黑色素瘤、肺癌、乳癌、卵巢癌、头颈癌、胃癌、前列腺癌、食道癌、子宫颈或阴道癌或脑癌。

42.如权利要求41所述的药学组合物的用途，其中该液态肿瘤为多发性骨髓瘤、白血病或淋巴瘤。

43.如权利要求40所述的药学组合物的用途，其中该透明质酸-尼美舒利复合物经静脉施用于患者。

44.如权利要求43所述的药学组合物的用途，其中该透明质酸-尼美舒利复合物以相当于0.1至3.2mg/kg/每剂尼美舒利的量施用。

45.如权利要求43所述的药学组合物的用途，其中该透明质酸-尼美舒利复合物以5至150mg/kg/每剂透明质酸-尼美舒利复合物的量施用。

46.如权利要求43所述的药学组合物的用途，其中该透明质酸-尼美舒利复合物在一治疗期间内以每个月一次、每个月两次、每个月三次、每两周一次、每周一次(qw)、每周两次(biw)、每周三次(tiw)、每周四次、每周五次、每周六次、每两天一次(qod)、每天一次(qd)、每天两次(bid)或每天三次(tid)的频率施用。

47.如权利要求46所述的药学组合物的用途，其中该治疗期间介于约一天至约一周、约两周至约四周、约一个月至约两个月、约两个月至约四个月或约四个月至约六个月之间。

48.如权利要求43所述的药学组合物的用途，其中该透明质酸-尼美舒利复合物在28天的治疗期间施用两次。

49.如权利要求40所述的药学组合物的用途，其中该氟嘧啶为5-氟尿嘧啶、5-氟胞嘧啶、5-氟胸苷、卡培他滨、三氟胸苷、卡莫氟、多西氟尿苷、埃替氟、替加氟或氟尿苷。

50.如权利要求49所述的药学组合物的用途，其中该氟嘧啶为5-氟尿嘧啶(5-fu)。

51.如权利要求50所述的药学组合物的用途，其中该5-fu以1至30mg/kg/每剂的量施用。

52.如权利要求50所述的药学组合物的用途，其中该5-fu以每周一次的频率经静脉施用于该患者。