纯形式的结晶阿替卡普兰的制作方法

本公开涉及化学和/或对映体纯的阿替卡普兰(诸如纯的结晶形式iii的阿替卡普兰)、含有其的组合物以及其使用方法。

背景技术：

1、κ阿片受体(kor)及其天然配体强啡肽位于大脑中影响奖赏和应激的区域，并可在情绪、应激和成瘾障碍中起关键作用。慢性应激、物质滥用和急性戒断导致强啡肽表达增加，从而激活kor和随后的下游信号转导通路以抑制中脑边缘多巴胺激增，进而引起负面情感状态。kor拮抗作用的行为药理学已经在快感缺乏、抑郁症和焦虑的动物模型中进行了测试，并发现具有有意义的效果，这可转化为对人类的治疗益处。kor拮抗剂可能通过调节与应激反应相关的负面情感状态而对治疗情绪障碍患者有效。

2、阿替卡普兰是一种治疗被诊断患有抑郁症的患者的有效方法。然而，阿替卡普兰的合成途径存在诸多困难，包括安全性问题、产率低和纯度低，特别是在大规模生产时。

3、我们需要的是针对患有抑郁症和任选地快感缺乏的患者的新化合物和治疗。

技术实现思路

1、在一些方面，本公开提供了阿替卡普兰的四氢呋喃溶剂化物：

2、

3、在其他方面，本公开提供了用于制备阿替卡普兰的四氢呋喃溶剂化物的方法。

4、在另外的方面，本公开提供了根据本文所述的方法制备的阿替卡普兰的四氢呋喃溶剂化物。

5、在又其他方面，本公开提供了组合物，该组合物包含结晶形式的阿替卡普兰和基于组合物的重量计小于约0.05重量％的3,4-双(4-((2-(3,5-二甲基苯基)吡咯烷-1-基)甲基)苯氧基)苯甲酰胺：

6、

7、在再另外的方面，本公开提供了用于制备结晶阿替卡普兰的方法：

8、

9、在其他方面，本公开提供了根据本文所述的方法制备的结晶形式的阿替卡普兰。

10、在另外的方面，本公开提供了用本文所述的组合物或结晶形式的阿替卡普兰治疗人类患者的重性抑郁障碍的方法。在某些实施方案中，患者先前对其他抗抑郁药疗法的反应不足。

11、在又其他方面，本公开提供了权利要求43的组合物或结晶形式的阿替卡普兰，其用于治疗人类患者(任选地患有快感缺乏的患者)的重性抑郁障碍。在某些实施方案中，患者先前对其他抗抑郁药疗法的反应不足。

12、在再另外的方面，本公开提供了本文所述的组合物或结晶形式的阿替卡普兰用于治疗患有快感缺乏的人类患者的重性抑郁障碍的用途。在某些实施方案中，患者先前对其他抗抑郁药疗法的反应不足。

技术特征：

1.一种阿替卡普兰的四氢呋喃溶剂化物：

2.根据权利要求1所述的四氢呋喃溶剂化物，所述四氢呋喃溶剂化物是s-阿替卡普兰：

3.一种组合物，所述组合物包含根据权利要求1所述的阿替卡普兰的四氢呋喃溶剂化物。

4.根据权利要求2所述的组合物，所述组合物包含基于所述组合物的重量计约0.10重量％或更少的3-氟-4-(4-甲酰基苯氧基)苯甲酰胺：

5.根据权利要求3所述的组合物，所述组合物包含基于所述组合物的重量计至少约99.5重量％的所述阿替卡普兰的四氢呋喃溶剂化物。

6.根据权利要求3所述的组合物，所述组合物包含基于所述组合物的总重量计小于0.05重量％的有机杂质、无机杂质或残余溶剂中的一种或多种。

7.根据权利要求3所述的组合物，所述组合物包含基于所述组合物的重量计约0.10重量％或更少的四氢呋喃溶剂化物r-阿替卡普兰：

8.根据权利要求3所述的组合物，所述组合物包含基于所述组合物的重量计约0.10重量％或更少的r-阿替卡普兰：

9.一种组合物，所述组合物包含结晶形式的阿替卡普兰和基于所述组合物的重量计小于约0.05重量％的3,4-双(4-((2-(3,5-二甲基苯基)吡咯烷-1-基)甲基)苯氧基)苯甲酰胺：

10.根据权利要求9所述的组合物，其中所述结晶形式的阿替卡普兰的特征在于在4.1°、9.0°、17.6°、18.0°或21.4°的2θ(±0.2)处的四个或更多个x射线衍射图峰；所述结晶形式的阿替卡普兰的特征在于对应于图1的x射线粉末衍射图；所述结晶形式的阿替卡普兰的特征在于在约121℃下的差示扫描量热法峰值温度(tm)；所述结晶形式的阿替卡普兰的特征在于对应于图4的差示扫描量热法热分析图；并且/或者

11.根据权利要求9所述的组合物，所述组合物包含基于所述组合物的重量计约0.10重量％或更少的3-氟-4-(4-甲酰基苯氧基)苯甲酰胺：

12.根据权利要求9所述的组合物，所述组合物包含基于所述组合物的重量计至少约99.5重量％的所述结晶形式的阿替卡普兰。

13.根据权利要求9所述的组合物，所述组合物包含基于所述组合物的重量计约0.10重量％或更少的r-阿替卡普兰。

14.根据权利要求3所述的组合物，所述组合物还包含药学上可接受的赋形剂。

15.一种用根据权利要求14所述的组合物治疗人类患者的重性抑郁障碍的方法。

16.一种治疗人类患者、任选地患有快感缺乏的患者的重性抑郁障碍的方法，所述方法包括向所述人类患者施用根据权利要求14所述的组合物，其中所述患者先前对其他抗抑郁药疗法的反应不足。

17.根据权利要求16所述的方法，其中所述其他抗抑郁药疗法是选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂或它们的组合。

18.根据权利要求17所述的方法，所述方法还包括用有效量的一种或多种抗抑郁药进行辅助治疗。

19.根据权利要求18所述的方法，其中所述一种或多种抗抑郁药是选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂或它们的组合。

20.根据权利要求16所述的方法，其中所述组合物包含约2mg至约35mg、约5mg至约10mg、约5mg或约10mg阿替卡普兰。

21.根据权利要求16所述的方法，其中所述组合物每天口服施用一次。

技术总结
本公开提供了含有纯阿替卡普兰、阿替卡普兰的溶剂化物的组合物以及使用阿替卡普兰治疗重性抑郁障碍的方法。

技术研发人员：R·瑟蒙,M·施密特,V·波波瓦,A·萨维茨,R·梅尔科特,W·C·德雷维茨,S·戈帕尔,D·彭伯顿,C·拉吉谢蒂,I·克日奇
受保护的技术使用者：杨森制药公司
技术研发日：
技术公布日：2024/12/19