包含帽依赖性核酸内切酶抑制剂的药物组合物的制作方法

本公开涉及一种包含杂环化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。

背景技术：

1、帽依赖性核酸内切酶是流感病毒mrna合成的必要酶，帽依赖性核酸内切酶抑制剂被发现可有效对抗a型和b型流感病毒，已有数种化合物通过抑制帽依赖性核酸内切酶的活性而有效地的对流感病毒表现出抗病毒活性。pct公开申请第wo2019/144089号中，首次公开了一种可有效抑制帽依赖性核酸内切酶活性的新颖的杂环化合物，有效的治疗干预通常依赖于能够以方便和患者友好的方式给予药物化合物，口服给药是药物给予的首选途径，因为其具有非侵入性、易于使用和患者顺从性的特点，前述的新型抗流感的杂环化合物在临床前研究中展现了相当的濳力，然而，其口服给药存在着一些挑战，包括溶解度低和稳定性差，因此，开发合适的药物制剂对于确保该化合物的治疗效果是很重要的。本文的制剂能改善溶解度以增强患者顺从性，并在不同年龄群体中最大限度的提高治疗效益。

技术实现思路

1、本公开提供一种包含固体分散体的药物组合物，所述固体分散物包括具有式(ii)化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的聚合物；式(ii)化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的聚合物的重量比为约1:1至约1:5；且式(ii)化合物或其药学上可接受的盐以治疗有效量约5mg至约200mg存在。在式(ii)化合物中，g代表氢或-c(r2r2’)-o-co-o-r3，其中每个r2和r2’独立地为氢或c1-4烷基；r3为c1-4烷基；星号“*”代表手性中心，

2、

3、在另一方面，本文还提供一种制备药物组合物的方法，所述药物组合物包含式(ii)化合物或其药学上可接受的盐的固体分散体。

4、本文还提供一种治疗流感的方法，包括向有需要的个体施用包含式(ii)化合物或其药学上可接受的盐的治疗有效量的药物组合物，以及提供一种用于治疗流感的药物组合物。此外，本文还提供所述药物组合物在制备治疗流感的药物中的用途。

1.一种包含固体分散体的药物组合物，其中所述固体分散体包含：

2.如权利要求1所述的药物组合物，其中，所述式(ii)化合物为[1-((11s)-7,8-二氟(6h,11h-二苯并[c,f]噻吩-11-基))-4,6-二氧代螺[1,2,3,9-四氢吡啶[1,2-e]哒嗪-3,1'-环丙烷]-5-基氧基]甲基甲氧基甲酸酯或1’-((11s)-7,8-二氟-6h,11h-二苯并[b,e]噻吩-11-基)-1’,2’-二氢-5’-羟基-螺[环丙烷-1,3’-(3h)吡啶[1,2-b]哒嗪-4’,6’-二酮；

3.如权利要求2所述的药物组合物，其中，所述药学上可接受的聚合物为聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(soluplus)、hpc-ssl、hpmcas-mg、hpmcas-hg，或其混合物。

4.如权利要求1所述的药物组合物，其中，所述式(ii)化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的聚合物的重量比为约1:1至约1:3。

5.如权利要求1所述的药物组合物，其中，所述式(ii)化合物或其药学上可接受的盐以治疗有效量约5mg至约100mg存在。

6.如权利要求1所述的药物组合物，其中，所述固体分散体以约3％w/w至约40％w/w的浓度存在。

7.如权利要求1所述的药物组合物，其中，所述固体分散体具有约4μm至15μm范围的d50粒度，或具有约15μm至50μm范围的d90粒度。

8.如权利要求1所述的药物组合物，其中，所述药物组合物进一步包含一种或多种填充剂。

9.如权利要求8所述的药物组合物，其中，所述药物组合物进一步包含一种或多种黏合剂和/或崩解剂。

10.如权利要求9所述的药物组合物，其中，所述填充剂选自甘露醇、微晶纤维素、乳糖、麦芽糖醇，磷酸氢钙、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、醋酸纤维素、淀粉、葡萄糖、果糖、蔗糖、磷酸二钙、硫酸钙、纤维素、高岭土、氯化钠、山梨醇、海藻糖、曼尼托、乳糖醇、木糖醇、异麦芽醇、赤藓糖醇和氢化淀粉水解物，及其组合；所述黏合剂选自羟丙基甲基纤维素(hpmc)、聚乙二醇(peg)、聚乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物(pvp-va)、聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮(pvp)、聚羟丙基纤维素(hpc)、甲基纤维素，和其组合；且所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、共聚维酮、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基淀粉、羧甲基淀粉钠、淀粉、羧甲基纤维素、海藻酸，和其组合。

11.如权利要求10所述的药物组合物，其中，所述填充剂选自d-甘露醇、mcc 101，及其组合；黏合剂选自hpmc、hpc、peg-4000、povidone k30、pvp-va64，和其组合；所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、淀粉1500，及其组合。

12.如权利要求8所述的药物组合物，其中，所述固体分散体以约3％w/w至约40％w/w的浓度存在；且所述填充剂以约40％w/w至约95％w/w的浓度存在。

13.如权利要求9所述的药物组合物，其中，所述固体分散体以约3％w/w至约40％w/w的浓度存在；且所述填充剂以约40％w/w至约95％w/w的浓度存在；以及，黏合剂和/或崩解剂以约1％w/w至约35％w/w的浓度存在。

14.如权利要求9所述的药物组合物，其中，所述药物组合物进一步包含一种或多种选自下组的药学上可接受的赋形剂：稀释剂、润滑剂、助流剂、表面活性剂、润湿剂、释放速率调节剂、甜味剂、掩味剂、着色剂及调味剂。

15.如权利要求1所述的药物组合物，其中，所述药物组合物为选自下组的剂型：颗粒剂、口崩片(odt)、悬浮剂、粉末、溶液、以颗粒或粉末重新调配成的悬浮剂或溶液、糖浆、酏剂、分散/泡腾片、咀嚼片、锭剂、口溶薄片、粉剂小袋、微粒、丸剂、胶囊、喷雾口服粉剂及吸入剂。