一种脑靶向阿戈美拉汀鼻喷胶束的制备方法与应用

本发明属于药物制剂，具体涉及一种脑靶向阿戈美拉汀鼻喷胶束的制备方法与应用。

背景技术：

1、阿戈美拉汀是一种抗抑郁药，通过对褪黑激素mt1、mt2受体的激动作用可使紊乱的生物节律恢复正常，进而发挥抗抑郁效应，同时为5-ht2c受体的中性拮抗剂，与其结合部位集中于大脑海马、杏仁核及前额叶皮质，可以增加前额叶皮质去甲肾上腺素和多巴胺的释放，并且该拮抗作用可阻止光刺激对褪黑素合成的抑制。目前，阿戈美拉汀市售制剂为口服片剂，但由于溶解性差、肝首过效应严重以及难以透过血脑屏障，其脑内生物利用度低，仅有3％-5％，这为阿戈美拉汀治疗抑郁症和失眠增加了困难。传统的阿戈美拉汀口服片剂在临床应用时表现出恶心和呕吐的不良反应，并且具有潜在的肝脏毒性，极大地限制了它的应用。因此，研究开发一种新给药方式和新剂型具有重要的临床意义。

2、鼻腔给药作为一种非侵入性给药方法，便于患者自行给药和调整剂量，且患者依从性好。同时鼻腔给药也被证明经鼻内嗅区可绕过并不损伤血脑屏障使药物直接进入大脑，起效快速，避免了药物在胃肠道中的酶和微生物降解，也避免了药物的肝脏首过效应，有利于提高脑内的生物利用度，并减少外周诱导的不良反应，为治疗神经系统疾病开辟了一条前景广阔的治疗途径。目前，嗅脑通路是经鼻入脑最直接的方法，药物经鼻黏膜吸收、嗅觉神经摄取后，可通过轴突运输至嗅球，从而进一步抵达嗅脑，该通路是亲水性制剂转移的有效途径。因此，将阿戈美拉汀开发成可经嗅脑通路脑靶向的鼻喷给药制剂，可提高阿戈美拉汀的脑内生物利用度，减少全身暴露，并且给药后快速起效。

技术实现思路

1、针对目前临床现有的阿戈美拉汀口服片剂溶解性差、肝首过效应严重以及难以透过血脑屏障等所导致的脑内生物利用度低等问题，本发明目的是提供了一种脑靶向阿戈美拉汀鼻喷胶束的制备方法与应用，本发明鉴于阿戈美拉汀的特殊理化性质，本发明以具有促进鼻黏膜吸收的作用和对药物的增溶作用的hs15作为载体材料，开发了一种价格低廉，可以大规模工业化生产的脑靶向阿戈美拉汀鼻喷胶束，经鼻给药后可快速递送至脑内并提高阿戈美拉汀在脑内的浓度，实现阿戈美拉汀的脑靶向性和低全身毒副作用，有效增强阿戈美拉汀对抑郁症和失眠治疗效果的同时降低了药物的副作用，具备良好的临床应用价值和市场前景。

2、为了实现上述目的，本发明提供如下技术方案：

3、本发明提供一种脑靶向阿戈美拉汀鼻喷胶束的制备方法，将hs15和阿戈美拉汀溶解于有机溶剂中，经旋转蒸发除去有机溶剂至形成均匀的薄膜，加入水溶性溶剂水化，形成载阿戈美拉汀胶束。

4、基于上述技术方案，进一步地，所述的制备方法包括以下步骤：

5、(1)精密称取60～100mg的hs15和4～40mg的阿戈美拉汀，加入到4～10ml有机溶剂中溶解后，在4～30℃条件下搅拌均匀；

6、(2)将步骤(1)得到的混合溶液转移至茄形瓶中，在25～50℃水浴中减压旋转蒸发5～20min除去有机溶剂，形成均匀的薄膜，加入0.2～20ml水溶性溶剂水化3～30min，即得载阿戈美拉汀胶束的溶液；

7、(3)向步骤(2)得到的载阿戈美拉汀胶束的溶液中加入0.02％～0.2％(w/v)的防腐剂，混合均匀后滴加ph调节剂，调节ph值至6.8～7.4，即得脑靶向阿戈美拉汀鼻喷胶束。

8、基于上述技术方案，进一步地，步骤(1)中所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、氯仿、丙酮中的一种或两种以上的混合溶剂，优选为乙醇。

9、基于上述技术方案，进一步地，步骤(1)中搅拌的条件为搅拌速度为200～1200rpm，搅拌时间为5～60min。

10、基于上述技术方案，进一步地，步骤(2)中所述的水溶性溶剂为生理盐水或pbs中的一种。

11、基于上述技术方案，进一步地，步骤(3)中所述的为苯扎溴铵、羟苯酯类、苯甲酸、山梨酸、醋酸氯己定、邻苯基苯酚、硫代硫酸钠，优选苯扎溴铵。

12、基于上述技术方案，进一步地，步骤(3)中所述的ph调节剂包括摩尔比为1:1.3的磷酸二氢钠-磷酸氢二钠缓冲溶液。

13、基于上述技术方案，进一步地，所述的脑靶向阿戈美拉汀鼻喷胶束中阿戈美拉汀的组成比例为4wt％-50wt％，hs15的组成比例为50wt％-96wt％。

14、基于上述技术方案，进一步地，在制备得到载阿戈美拉汀胶束的溶液后，还加入等渗调节剂和稳定剂；等渗调节剂为氯化钠、甘露醇、山梨醇、甘油、葡萄糖和木糖醇中的一种或两种以上的组合，加入量为0.5％～1％(w/v)；稳定剂为亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、甘氨酸、柠檬酸、酒石酸、抗坏血酸、乙二胺四乙酸中的一种或或两种以上的组合，加入量为0.1％～1％(w/v)。

15、本发明另一方面提供上述制备方法得到的脑靶向阿戈美拉汀鼻喷胶束。

16、本发明另一方面提供一种脑靶向阿戈美拉汀鼻喷胶束冻干粉，将上述的脑靶向阿戈美拉汀鼻喷胶束中加入冻干保护剂后，冷冻干燥得到脑靶向阿戈美拉汀鼻喷胶束冻干粉。

17、基于上述技术方案，进一步地，冻干保护剂为葡萄糖、甘露醇、甘氨酸、麦芽糖、海藻糖、蔗糖、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000或聚乙二醇6000中的一种或两种以上的组合，冻干保护剂的加入量为1％～5％(w/v)。

18、基于上述技术方案，进一步地，所述的脑靶向阿戈美拉汀鼻喷胶束冻干粉使用前按需要量加稀释剂，复溶为胶束溶液，稀释剂为生理盐水或缓冲液中的一种。

19、本发明还提供上述的脑靶向阿戈美拉汀鼻喷胶束、脑靶向阿戈美拉汀鼻喷胶束冻干粉在制备治疗抑郁症及失眠的鼻喷药物中的应用。

20、与现有制剂相比，本发明的有益效果表现在：

21、(1)本发明采用hs15作为载体材料，形成的胶束粒径小，包封率大，稳定性高。

22、(2)本发明构建的胶束结构可以实现药物的缓慢释放且在脑脊液中稳定并释放完全，经鼻给药后快速递送至脑内且脑靶向性良好，药物生物利用度提高，适用于在中枢发挥治疗作用的难溶性药物。

23、(3)本发明克服了阿戈美拉汀因溶解性差、肝首过效应严重以及难以透过血脑屏障等所致的口服生物利用度低的问题。

24、(4)本发明所制备的脑靶向阿戈美拉汀鼻喷胶束使用方便，操作简单，原料易得，成本低，具有很大的应用前景。

技术特征：

1.一种脑靶向阿戈美拉汀鼻喷胶束的制备方法，其特征在于，将hs15和阿戈美拉汀溶解于有机溶剂中，经旋转蒸发除去有机溶剂至形成均匀的薄膜，加入水溶性溶剂水化，形成载阿戈美拉汀胶束。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括以下步骤：

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、氯仿、丙酮中的一种或两种以上的混合溶剂，优选为乙醇；搅拌的条件为搅拌速度为200～1200rpm，搅拌时间为5～60min；步骤(2)中所述的水溶性溶剂为生理盐水或pbs中的一种。

4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述的为苯扎溴铵、羟苯酯类、苯甲酸、山梨酸、醋酸氯己定、邻苯基苯酚、硫代硫酸钠，优选为苯扎溴铵；所述的ph调节剂包括摩尔比为1:1.3的磷酸二氢钠-磷酸氢二钠缓冲溶液。

5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的脑靶向阿戈美拉汀鼻喷胶束中阿戈美拉汀的组成比例为4wt％-50wt％，hs15的组成比例为50wt％-96wt％。

6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，在制备得到载阿戈美拉汀胶束的溶液后，还加入等渗调节剂和稳定剂；等渗调节剂为氯化钠、甘露醇、山梨醇、甘油、葡萄糖和木糖醇中的一种或两种以上的组合，加入量为0.5％～1％(w/v)；稳定剂为亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、甘氨酸、柠檬酸、酒石酸、抗坏血酸、乙二胺四乙酸中的一种或或两种以上的组合，加入量为0.1％～1％(w/v)。

7.权利要求1-6任一项所述的制备方法得到的脑靶向阿戈美拉汀鼻喷胶束。

8.一种脑靶向阿戈美拉汀鼻喷胶束冻干粉，其特征在于，将权利要求7所述的脑靶向阿戈美拉汀鼻喷胶束中加入冻干保护剂后，冷冻干燥得到脑靶向阿戈美拉汀鼻喷胶束冻干粉。

9.根据权利要求8所述的脑靶向阿戈美拉汀鼻喷胶束冻干粉，其特征在于，冻干保护剂为葡萄糖、甘露醇、甘氨酸、麦芽糖、海藻糖、蔗糖、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000或聚乙二醇6000中的一种或两种以上的组合，冻干保护剂的加入量为1％～5％(w/v)。

10.权利要求7所述的脑靶向阿戈美拉汀鼻喷胶束、权利要求8或9所述的脑靶向阿戈美拉汀鼻喷胶束冻干粉在制备治疗抑郁症及失眠的鼻喷药物中的应用。

技术总结
本发明公开一种脑靶向阿戈美拉汀鼻喷胶束的制备方法与应用，属于药物制剂技术领域。本发明采用可注射药用辅料15‑羟基硬脂酸聚乙二醇酯(HS15)作为载体材料，将HS15和阿戈美拉汀溶解于有机溶剂中，经减压旋转蒸发形成均匀的薄膜，水化后形成可鼻腔喷射的阿戈美拉汀胶束溶液，用于治疗抑郁症与失眠。本发明克服了阿戈美拉汀因溶解性差、肝首过效应严重及难以透过血脑屏障等所导致的口服生物利用度低的问题。本发明中构建的胶束结构经鼻给药后快速递送至脑内，在脑脊液中稳定并可以实现药物的缓慢释放，从而提高药物的脑内生物利用度，实现高脑靶向性和低全身毒副作用，具备良好的临床应用价值和市场前景。

技术研发人员：毛玉玲,张玮
受保护的技术使用者：沈阳药科大学
技术研发日：
技术公布日：2024/5/16