一种吡仑帕奈鼻腔给药制剂及其制备方法与流程

本发明属于药物制剂，具体是涉及一种吡仑帕奈鼻腔给药制剂及其制备方法。

背景技术：

1、目前对于新诊断的癫痫患者，药物治疗仍是首选，尽管已有超过20种抗癫痫药物用于癫痫发作的症状治疗，但对于大约三分之一癫痫患者的发作药物治疗无效。近年来批准的具有新作用机制的新型抗癫痫药物通常被认为是第三代抗癫痫药物。吡仑帕奈(perampanel)属于第三代新型抗癫痫药，是一种ampa型谷氨酸受体拮抗剂，通过抑制神经突触后ampa受体谷氨酸活性，减少神经元过度兴奋，发挥抗癫痫作用，由日本卫材株式会社开发，商品名fycompa。2012年吡仑帕奈获得美国和欧盟上市许可，用于12岁及以上癫痫患者部分发作(伴有或不伴有继发性全面性癫痫发作)的辅助治疗。

2、截至目前，吡仑帕奈已经在全球70多个国家和地区获批上市，其在全球上市的所有剂型均为口服给药。吡仑帕奈口服给药仍存在一些不足之处：①部分患者癫痫发作时身体强直、肌肉紧张，存在吞咽困难等口服给药不便的情况；②食物能改变吡仑帕奈口服后在体内的药动学特性，对药物的安全性、有效性造成影响；禁食条件下吡仑帕奈口服后达峰时间tmax为0.5～2.5h；与禁食相比，高脂膳食情况下口服吡仑帕奈会使峰浓度cmax降低11％～40％，tmax延迟大约1～3h。③多种口服的抗癫痫药物均具有肝毒性，并可导致药物性肝损伤，吡仑帕奈口服在临床上已有肝毒性报导。此外，吡仑帕奈口服会引起消化道不适及食欲减退，导致呕吐的发生率为2.2％～7.8％。

3、因癫痫发作时起病急、病程长、易复发，在反复发作的情况下及时给予快速起效、用药便捷的药物非常重要。因此，有必要开发一种给药方便、快速起效的新型吡仑帕奈制剂以提高其治疗效果。

技术实现思路

1、基于此，本发明的目的是提供一种吡仑帕奈鼻腔给药制剂，其具有起效快、生物利用度高、不良反应小、给药方便等优点。

2、为了实现上述目的，本发明包括如下技术方案。

3、本发明的第一个方面，是提供一种吡仑帕奈鼻腔给药制剂，所述吡仑帕奈鼻腔给药制剂的原辅料包括：吡仑帕奈、促渗剂、助溶剂、抑菌剂、溶剂；

4、所述促渗剂选自薄荷醇、油酸和噻酮中的一种或多种。

5、在其中一些实施例中，所述促渗剂为噻酮。

6、在其中一些实施例中，所述助溶剂选自吐温80、二甲亚砜和羧甲基纤维素钠中的一种或多种。

7、在其中一些实施例中，所述抑菌剂选自苯甲酸或其盐、山梨酸或其盐、双乙酸钠、乳酸钠和丙酸钙中的一种或多种。

8、在其中一些实施例中，所述溶剂选自水、无水乙醇、丙二醇、苯甲醇、聚乙二醇和甲醇中的一种或多种。

9、在其中一些实施例中，所述溶剂为由丙二醇、聚乙二醇和水组成的混合溶剂，所述丙二醇、聚乙二醇和水的质量比为1.5-2.5：1：6-8。

10、在其中一些实施例中，所述溶剂为由丙二醇、聚乙二醇和水组成的混合溶剂，所述丙二醇、聚乙二醇和水的质量比为1.8-2.2：1：6.5-7。

11、在其中一些实施例中，所述吡仑帕奈在所述吡仑帕奈鼻腔给药制剂中的重量百分比为0.1-10％，优选为0.3-5％，更优选为0.4-2％，更优选为0.4-0.6％，更优选为0.45-0.55％。

12、在其中一些实施例中，所述促渗剂在所述吡仑帕奈鼻腔给药制剂中的重量百分比为0.1-5％，优选为0.1-1％，优选为0.15-0.8％，优选为0.15-0.4％，优选为0.15-0.3％，更优选为0.18-0.25。

13、在其中一些实施例中，所述吡仑帕奈和促渗剂的质量比为1：0.2-0.6，优选为1：0.3-0.5。

14、在其中一些实施例中，所述助溶剂在所述吡仑帕奈鼻腔给药制剂中的重量百分比为0.1-5％，优选为0.2-2％，优选为0.2-1.5％，优选为0.2-1.2％，优选为0.2-0.4％，更优选为0.25-0.35，更优选为0.28-0.32。

15、在其中一些实施例中，所述吡仑帕奈和助溶剂的质量比为1：0.5-1，优选为1：0.6-0.8。

16、在其中一些实施例中，所述抑菌剂在所述吡仑帕奈鼻腔给药制剂中的重量百分比为0.05-0.5％，优选为0.08-0.3％，优选为0.1-0.2％，或者0.08-0.15％，或者0.1-0.12％。

17、在其中一些实施例中，所述吡仑帕奈鼻腔给药制剂的原辅料包括如下重量百分比的组分：

18、

19、在其中一些实施例中，所述吡仑帕奈鼻腔给药制剂的原辅料包括如下重量百分比的组分：

20、

21、

22、在其中一些实施例中，所述吡仑帕奈鼻腔给药制剂的原辅料中还包括适量ph调节剂以使所述吡仑帕奈鼻腔给药制剂的ph为5-7.5，优选为5.0-6.5。

23、在其中一些实施例中，所述ph调节剂选自稀盐酸、氢氧化钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠。

24、在其中一些实施例中，所述吡仑帕奈鼻腔给药制剂的剂型包括：滴鼻剂、喷雾剂、乳液剂、凝胶剂，优选滴鼻剂、喷雾剂。

25、本发明的第二个方面，是提供一种吡仑帕奈鼻腔给药制剂的制备方法，包括如下步骤：

26、取溶剂，依次加入助溶剂、促渗剂、抑菌剂和吡仑帕奈，搅拌均匀，加入ph调节剂调节溶液ph，除菌过滤，灌装，即得。使用时，外用滴鼻或者喷鼻，每次1～2滴或1～2喷。

27、本发明具有以下有益效果：

28、本发明以吡仑帕奈、促渗剂、助溶剂、抑菌剂和溶剂为原料制备得到了一种吡仑帕奈鼻腔给药制剂，在特定促渗剂和各组分的配合下使得该吡仑帕奈鼻腔给药制剂在鼻腔给药后具有很好的药物吸收效果，从而具有药物吸收快、起效快、生物利用度高、用量小等优点。

29、本发明提供的吡仑帕奈鼻腔给药制剂不受患者是否进食影响，血药浓度平稳，并且还具有一定的脑靶向作用，降低吡仑帕奈在肝肾中的分布，从而可以提高吡仑帕奈对癫痫这种中枢神经系统疾病的治疗效果，降低肝肾毒性；同时还不会对患者产生消化系统相关的不良反应，无刺激性，相比口服制剂更安全有效。

30、另外，本发明提供的吡仑帕奈鼻腔给药制剂相比于现有口服制剂，给药更方便，不需要专业的医护知识，同时不受癫痫发作时身体强直、肌肉紧张以及胃肠道食物的影响，更方便癫痫患者家庭护理人员使用。

技术特征：

1.一种吡仑帕奈鼻腔给药制剂，其特征在于，其原辅料包括：吡仑帕奈、促渗剂、助溶剂、抑菌剂、溶剂；

2.根据权利要求1所述的吡仑帕奈鼻腔给药制剂，其特征在于，所述促渗剂为噻酮。

3.根据权利要求1所述的吡仑帕奈鼻腔给药制剂，其特征在于，所述助溶剂选自吐温80、二甲亚砜和羧甲基纤维素钠中的一种或多种；和/或，

4.根据权利要求3所述的吡仑帕奈鼻腔给药制剂，其特征在于，所述溶剂为由丙二醇、聚乙二醇和水组成的混合溶剂，所述丙二醇、聚乙二醇和水的质量比为1.5-2.5：1：6-8，优选为1.8-2.2：1：6.5-7。

5.根据权利要求1-4任一项所述的吡仑帕奈鼻腔给药制剂，其特征在于，所述吡仑帕奈在所述吡仑帕奈鼻腔给药制剂中的重量百分比为0.1-10％，优选为0.4-2％，更优选为0.4-0.6％，更优选为0.45-0.55％；和/或，

6.根据权利要求1-4任一项所述的吡仑帕奈鼻腔给药制剂，其特征在于，所述吡仑帕奈和促渗剂的质量比为1：0.2-0.6，优选为1：0.3-0.5；和/或，

7.根据权利要求1所述的吡仑帕奈鼻腔给药制剂，其特征在于，其原辅料包括如下重量百分比的组分：

8.根据权利要求1-4任一项所述的吡仑帕奈鼻腔给药制剂，其特征在于，所述吡仑帕奈鼻腔给药制剂的原辅料中还包括适量ph调节剂以使所述吡仑帕奈鼻腔给药制剂的ph为5-7.5，优选为5.0-6.5；

9.根据权利要求1-4任一项所述的吡仑帕奈鼻腔给药制剂，其特征在于，所述吡仑帕奈鼻腔给药制剂的剂型包括：滴鼻剂、喷雾剂、乳液剂、凝胶剂，优选滴鼻剂、喷雾剂。

10.一种权利要求1-9任一项所述的吡仑帕奈鼻腔给药制剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

技术总结
本发明涉及一种吡仑帕奈鼻腔给药制剂及其制备方法。所述吡仑帕奈鼻腔给药制剂的原辅料包括：吡仑帕奈、促渗剂、助溶剂、抑菌剂、溶剂；所述促渗剂选自薄荷醇、油酸和噻酮中的一种或多种。该吡仑帕奈鼻腔给药制剂在鼻腔给药后具有很好的药物吸收效果，从而具有药物吸收快、起效快、生物利用度高、用量小等优点；并且具有无刺激性，不良反应小，相比口服制剂更安全有效、更方便给药等优点。

技术研发人员：郭建军,周文,宁挺杨
受保护的技术使用者：湖南恒兴医药科技有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/4/29