一种引导骨组织再生双向异构膜及其制备方法和应用

本发明属于生物医用材料，具体的说，是涉及一种引导骨组织再生双向异构膜及其制备方法和应用。

背景技术：

1、随着老龄化人群增加，以及工业和交通事故的频发，骨损伤的情况愈发严重。由于骨缺损的存在，常造成骨不连接、延迟愈合或不愈合以及局部的功能障碍，严重影响了人们的正常生活健康，因此对骨缺损的及时修复重建尤为重要。然而骨的自然愈合能力有限，同时骨组织周围的纤维软组织会侵入缺损骨，严重阻碍成骨细胞生长、增殖以及分化等正常行为，造成缺损骨难以愈合。故需要特殊的治疗方法进行干预，这是骨科创伤修复领域待解决的难题。

2、引导骨再生(guided bone regeneration gbr)技术可以有效解决这一问题。gbr技术是在软组织与骨缺损之间竖起一道屏障膜，避免纤维软组织向骨缺损内部生长，为成骨细胞提供稳定的愈合空间，并引导骨组织再生。目前，临床广泛使用的是一种胶原膜，具有良好的生物相容性且可生物吸收，但是该类材料的力学性能较差，且降解速率过快，难以维持骨组织再生所需的稳定空间。良好的生物相容性、合适降解速率和力学性能对于gbr膜的研发而言是必须考虑的。在此基础上，如何提高缺损区内的骨组织的愈合速率，同时阻止缺损区周围软组织的内向生长，是研发新一代gbr膜时亟需解决的问题。

技术实现思路

1、本发明的目的在于克服上述gbr膜存在的技术问题，提供一种引导骨组织再生双向异构膜及其制备方法和应用。本发明制备得到的引导骨组织再生双向异构膜具有合适力学性能、可控降解速率、良好生物相容性，实现gbr膜双向各异的功能需求；屏障层在骨愈合期间内可有效抵御纤维组织的入侵，为缺损骨愈合再生提供充足的空间和时间，成骨层可特异性诱导骨组织自矿化；相比于临床gbr膜的复杂制备工艺，本发明的制备方法简单易行、原材料易于获取、成本低廉，具有良好的经济效益。

2、本发明的设计思路及原理如下：首先，将聚己内酯溶解于二氯甲烷溶剂中得到的透明液体，浇铸于特定模具的底层，于室温干燥一定时间得到粘稠基体层；然后，将聚己内酯pcl、聚乙二醇peg、纳米羟基磷灰石hap同时溶解或分散于二氯甲烷溶剂中，将得到的乳白色液体均匀浇铸于模具基体层之上；最后，使其自然缓慢挥发溶剂，溶质相互扩散获得组分梯度分布的双向异构膜。

3、为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

4、第一方面，本发明提供一种引导骨组织再生双向异构膜，包括屏障层和成骨层，所述屏障层的材质为聚己内酯pcl，所述成骨层的材质为聚己内酯pcl、聚乙二醇peg和纳米羟基磷灰石hap中的一种或几种组合物；所述引导骨组织再生双向异构膜随着由屏障层向成骨层过渡，膜界面处的孔隙率、粗糙度、亲水性依次递增。

5、进一步地，所述引导骨组织再生双向异构膜的厚度为0.1～1mm，其中所述屏障层和成骨层的厚度比例为(1：4)～(4：1)。

6、进一步地，所述引导骨组织再生双向异构膜的抗拉强度为5～15mpa。

7、进一步地，所述引导骨组织再生双向异构膜可生物降解，降解速率可控；并且可持续释放ca、p离子，促进组织矿化。

8、进一步地，所述屏障层能够抑制细胞的黏附生长，能够隔离缺损骨周围的软组织侵入；所述成骨层有利于细胞的黏附和生长，能够促进缺损骨组织再生愈合；在骨愈合的8周内能够维持自身结构的稳定。

9、第二方面，所述引导骨组织再生双向异构膜通过以下方法制备：

10、s1.将聚己内酯溶解于二氯甲烷溶剂中，在室温条件下通过磁力搅拌6～12h使溶质完全溶解，以获得浓度为5～10％的pcl溶液；

11、s2.按固液比为0.01～0.1g/ml将成骨层材质溶解于二氯甲烷溶液中，磁力搅拌6～12h后，超声振荡2～4次，每次20～40分钟，得到均一的悬浊液；

12、s3.取10～30ml步骤s1中的pcl溶液浇铸于特定模具的底层，使其水平置于通风橱中室温挥发溶剂3～12h，此时溶液的粘度为500～50000mpa·s，而非完全固化，获得基体层；

13、s4.取1～10ml步骤s2中的悬浊液铸于步骤s3中基体层之上，自然缓慢挥发12～24h，使双层溶液中溶质在可控区域内相互扩散；

14、s5.然后置于40～50℃温度范围的真空干燥箱中干燥2～3天，使材料中二氯甲烷溶剂完全挥发，获得引导骨组织再生双向异构膜。

15、进一步地，所述聚己内酯的分子量为40000～80000kda。

16、进一步地，所述步骤s2中，成骨层材质中，聚己内酯和聚乙二醇的质量比为(2：8)～(1：0)，纳米羟基磷灰石的含量为1～50mg/ml。

17、进一步地，所述步骤s5获得的引导骨组织再生双向异构膜，面向模具侧为屏障层，面向空气侧为成骨层。

18、第三方面，本发明所述的任一引导骨组织再生双向异构膜或前述中任一项制备方法制备得到的引导骨组织再生双向异构膜在骨缺损区修复材料中的应用。

19、本发明具有以下优点及有益效果：

20、本发明的引导骨组织再生膜具有双向功能结构，可有效阻隔缺损骨周围纤维软组织的侵入，以提供稳定的骨组织愈合空间，可通过调控gbr膜双侧的结构、成分等界面环境从而调节双侧细胞和组织的生长和分化等生物学行为。

21、本发明降解特性契合缺损骨生长特性，植入体内2个月仍可维持结构稳定，可完美承担力学支撑的作用，降解过程中向缺损骨持续释放ca、p离子，诱导骨组织再生，足以促使缺损骨在膜的有效期内完成愈合，且gbr膜最终在体内降解吸收。

22、本发明提供了一种引导骨组织再生膜及其制备方法，其原材料价格低廉、易于获得，工艺简单、易行，可实现规模化生产，可通过调控各项参数以实现对膜的结构、成分、厚度的控制。

技术特征：

1.一种引导骨组织再生双向异构膜，其特征在于，包括屏障层和成骨层，所述屏障层的材质为聚己内酯pcl，所述成骨层的材质为聚己内酯pcl、聚乙二醇peg和纳米羟基磷灰石hap中的一种或几种组合物；所述引导骨组织再生双向异构膜随着由屏障层向成骨层过渡，膜界面处的孔隙率、粗糙度、亲水性依次递增。

2.根据权利要求1所述的一种引导骨组织再生双向异构膜，其特征在于，所述引导骨组织再生双向异构膜的厚度为0.1～1mm，其中所述屏障层和成骨层的厚度比例为(1：4)～(4：1)。

3.根据权利要求1所述的一种引导骨组织再生双向异构膜，其特征在于，所述引导骨组织再生双向异构膜的抗拉强度为5～15mpa。

4.根据权利要求1所述的一种引导骨组织再生双向异构膜，其特征在于，所述引导骨组织再生双向异构膜能够生物降解，降解速率可控；并且能够持续释放ca、p离子，促进组织矿化。

5.根据权利要求1所述的一种引导骨组织再生双向异构膜，其特征在于，所述屏障层能够抑制细胞的黏附生长，能够隔离骨缺损周围的软组织侵入；所述成骨层有利于细胞的黏附和生长，能够促进缺损骨组织再生愈合；在骨愈合的8周内能够维持自身结构的稳定。

6.权利要求1～5任一项所述的一种引导骨组织再生双向异构膜的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

7.根据权利要求6所述的一种引导骨组织再生双向异构膜的制备方法，其特征在于，所述聚己内酯的分子量为40000～80000kda。

8.根据权利要求6所述的一种引导骨组织再生双向异构膜的制备方法，其特征在于，所述步骤s2中，成骨层材质中，聚己内酯和聚乙二醇的质量比为(2：8)～(1：0)，纳米羟基磷灰石的含量为1～50mg/ml。

9.根据权利要求6所述的一种引导骨组织再生双向异构膜的制备方法，其特征在于，所述步骤s5获得的引导骨组织再生双向异构膜，面向模具侧为屏障层，面向空气侧为成骨层。

10.权利要求1-5中任一项所述的一种引导骨组织再生双向异构膜或权利要求6-9中任一项所述的一种引导骨组织再生双向异构膜的制备方法制备得到的引导骨组织再生双向异构膜在骨缺损区修复材料中的应用。

技术总结
一种引导骨组织再生双向异构膜及其制备方法和应用，属于生物医用材料技术领域。本发明通过多层溶液浇铸自组装的方法，获得具有屏障层和成骨层的引导骨组织再生双向异构膜；其中，屏障层由聚己内酯构成，具有致密、光滑、疏水的表面，可防止软组织穿透，为缺损骨再生提供足够的空间和时间；所述成骨层在聚己内酯的基础上含有活性物质羟基磷灰石及聚乙二醇，且表面亲水、粗糙、多孔，具有良好的生物活性，有利于成骨细胞的黏附、增殖和分化。此外，本发明具有良好的生物相容性、适宜的力学性能、可控的降解速率、易于制备、成本低廉、有利于推广生产，突破了原有的技术瓶颈和应用缺陷。

技术研发人员：刘文涛,潘鹏,俞新鼎,陈恬恬
受保护的技术使用者：中国科学院金属研究所
技术研发日：
技术公布日：2024/4/29