安石榴苷抗金葡菌的应用

本申请涉及医药，具体涉及安石榴苷抗金黄色葡萄球菌感染。

背景技术：

1、金黄色葡萄球菌(简称金葡菌)是一类可引起人类多种感染性疾病的细菌，金葡菌约是135个国家细菌感染相关死亡的首要原因，也是导致全球15岁以上人群死亡最常见的细菌病原体，特别是耐药谱广、耐药率高的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(mrsa)，作为诱发社区获得性和医院相关性菌血症的主要病原菌，病死率高达15％-60％，致使治疗mrsa成为临床上极为棘手的问题，伴随着世界范围内抗生素耐药性状况的进一步恶化，金葡菌感染已成为全球公共卫生威胁。耐万古霉素mrsa菌株的相关研究报道提示，控制和阻断mrsa感染是迫在眉睫的世界公共卫生事件，亟待扭转抗生素耐药性进展趋势，否则我们将面临无药可医的局面。在后抗生素时代下，抗生素替代疗法兴起，开发新型抗生素替代物或实施药物联用是其中一种较有前景的实施方案。

2、β-内酰胺类抗生素是一种常用但易耐药的抗生素，比如头孢哌酮(cefoperazone，cef)。一种解决耐药的方法是，将其联用β-内酰胺酶抑制剂，如舒巴坦(sulbactam，sul)。

3、安石榴苷(punicalagin，pa)是一种新型抗菌化合物，经广泛检索专利及其他文献，其抗金黄色葡萄球菌的机制，研究不多；pa与其他抗生素联用抗金葡菌(mrsa)的报道，亦不多，更无抗金葡菌全身感染的报道。

技术实现思路

1、本申请人发现，pa有独特的抗金葡菌(尤其是mrsa)的机制，不易导致该菌进化或耐药。通过实验发现，pa能抑制mrsa体外的增殖，减缓耐药性的产生与进展，并可在一定程度上降低细胞与机体在遭受细菌感染后的损伤程度。特别是pa与β-内酰胺类抗生素，尤其是cef的组合，对于mrsa的增殖有显著的协同抑制作用，在使用相同剂量的cef用以抑制细菌生长及发挥细胞保护作用时，pa可以降低约50％的抗生素使用量，在体内动物实验中，pa与cef联用能显著改善体内耐药菌感染引起的病理表现与炎症反应，能缓解细菌感染引起的多脏器形态损伤与功能紊乱，总体治疗效果在同等剂量下与cef+sul的标准治疗效果相近，并在改善炎症反应，抑制细菌耐药性产生和进展方面相比cef+sul的组合具有更强的活性，特别是在抗生素抗性基因传播方面，pa有助于发挥抑制通过肠道—粪便—环境途径的相关β-内酰胺类抗生素耐药基因的传播。本发明通过细菌实验、体外细胞实验和体内动物实验证实了pa与cef对多耐药金葡菌的增殖抑制作用，且因pa具有高抑菌活性、不易诱发耐药性等特点，使其可作为今后药物开发的理想候选药物或治疗佐剂。

2、由此，本发明公开了pa预防和/或治疗金葡菌(尤其是mrsa)感染，包括局部及全身感染，比如脓毒血症。

3、具体示例，本发明提供了pa与β-内酰胺类抗生素联用抗菌，β-内酰胺类抗生素包括青霉素、头孢和非典型β-内酰胺类抗生素，青霉素可选自青霉素g、阿莫西林、哌拉西林，头孢可选自头孢曲松、头孢克洛、头孢硫脒、头孢地嗪酸、头孢妥仑匹酯、头孢唑林、头孢地尼、头孢克肟、头孢拉定、头孢哌酮，非典型β-内酰胺类抗生素可为头孢西丁或氨曲南。

4、进一步地，本发明提供了pa与β-内酰胺类抗生素的组合，包含混合或物理隔离的pa与β-内酰胺类抗生素。

5、需说明的是，本发明提及的活性分子，均可以药用替代形式提供，如其药学上可接受的盐、其类似物、其代谢物。

技术特征：

1.安石榴苷联用β-内酰胺类抗生素在制备抗金葡菌药物中的应用，β-内酰胺类抗生素包括青霉素、头孢和非典型β-内酰胺类抗生素，所述青霉素选自青霉素g、阿莫西林、哌拉西林和/或其药学上接受的盐，所述头孢选自头孢曲松、头孢克洛、头孢硫脒、头孢地嗪酸、头孢妥仑匹酯、头孢唑林、头孢地尼、头孢克肟、头孢拉定、头孢哌酮和/或其药学上接受的盐。

2.如权利要求1所述的应用，其特征是，所述非典型β-内酰胺类抗生素选自头孢西丁或氨曲南和/或其药学上接受的盐。

3.如权利要求1所述的应用，其特征是，所述金葡菌为mrsa。

4.如权利要求1所述的应用，其特征是，所述药物用于治疗脓毒血症。

技术总结
本发明涉及安石榴苷抗金葡菌的应用，如抗MRSA感染，包括局部及全身感染，比如脓毒血症。优选该药与β‑内酰胺联用。本申请人发现，PA有独特的抗金葡菌的机制，不易导致该菌进化或耐药。

技术研发人员：杨海燕,刘芳,任嘉豪,龙金照,晋乐飞,陈帅印
受保护的技术使用者：郑州大学
技术研发日：
技术公布日：2024/5/8