Falnidamol在逆转肿瘤多药耐药中的应用

本发明属于生物医药，涉及多药耐药性肿瘤的治疗，具体涉及falnidamol在逆转肿瘤多药耐药中的应用。

背景技术：

1、公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。

2、多药耐药(multidrug resistance,mdr)是导致肿瘤化疗失败的主要原因之一。目前已发现多种肿瘤多药耐药机制，包括细胞内药物外排增加、药物代谢改变、细胞凋亡抑制、dna修复能力提高和癌基因突变等。其中，atp结合盒(atp-binding cassette,abc)转运蛋白的过表达是最重要因素之一。

3、abc转运蛋白是位于细胞膜上的一个超家族，具有多种药理和生理学功能。研究显示，abc蛋白由七个亚家族组成，其中，p-糖蛋白(abcb1/p-gp)已被证明是导致肿瘤多药耐药的主要因素。研究显示，abcb1在肿瘤细胞中过度表达时，会降低细胞内化疗药物浓度。abcb1底物化疗药物包括阿霉素(doxorubicin)、紫杉醇(paclitaxel)、长春新碱(vincristine)、多西他赛(docetaxel)等。因此，需要提供一种有效的药物来克服abcb1介导的多药耐药。

技术实现思路

1、本发明经过实验评估falnidamol是否能逆转abcb1介导的肿瘤多药耐药及作用机制，体外和体内实验结果显示，falnidamol能显著逆转abcb1介导的多药耐药。westernblot及免疫荧光实验结果显示，falnidamol对abcb1蛋白的表达或细胞定位没有影响。药物蓄积和外排实验结果显示，falnidamol降低了abcb1的外排功能，导致细胞内化疗药物蓄积增加，从而克服了多药耐药。atpase实验结果显示，falnidamol抑制了abcb1的atpase活性。此外，分子对接分析和细胞热转移实验表明，falnidamol能直接与abcb1蛋白的药物结合位点结合。总之，本发明证明falnidamol能有效逆转abcb1介导的肿瘤多药耐药，表明将falnidamol与abcb1底物化疗药物联合使用能够克服abcb1介导的多药耐药。

2、基于上述研究成果，本发明的目的提供falnidamol在逆转肿瘤多药耐药中的应用，从而实现对多药耐药性肿瘤的治疗。

3、为了实现上述目的，本发明提供如下技术方案：

4、第一方面，一种falnidamol或其药学上可接受的盐在制备制剂中的应用，所述制剂用于：

5、(1)抑制abcb1的外排；和/或，

6、(2)增加肿瘤细胞内化疗药物的蓄积；和/或，

7、(3)抑制abcb1的atpase活性；和/或，

8、(4)逆转肿瘤的多药耐药。

9、在一些实施例中，所述化疗药物为abcb1底物化疗药物。

10、在一些实施例中，所述abcb1底物化疗药物为阿霉素、紫杉醇、长春新碱、多西他赛等中的一种或多种。

11、在一些实施例中，肿瘤为宫颈癌或结肠癌。

12、在一些实施例中，肿瘤细胞为hela细胞或sw620细胞。

13、在一些实施例中，多药耐药的肿瘤细胞为hela-c2细胞或sw620/ad300细胞。

14、在一些实施例中，falnidamol或其药学上可接受的盐的血药浓度为1～5μm。

15、本发明所述的药学上可接受的盐，可以为falnidamol与无机盐(例如盐酸、硫酸、硝酸等)形成的盐，也可以为falnidamol与有机盐(例如甲酸、乙酸、柠檬酸、草酸、富马酸、对苯甲磺酸等)形成的盐。

16、另一方面，一种组合物，包括治疗肿瘤的活性成分和逆转肿瘤多药耐药的活性成分，所述治疗肿瘤的活性成分为abcb1底物化疗药物，所述逆转肿瘤多药耐药的活性成分为falnidamol或其药学上可接受的盐。

17、在一些实施例中，包括药用辅料。所述药用辅料例如粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂等。

18、在一些实施例中，所述组合物为口服制剂或注射剂。

19、在一些实施例中，所述组合物为片剂、胶囊、滴丸、气雾剂、溶液剂、丸剂或粉剂等。

20、在一些实施例中，所述组合物的施与方式为口服、喷雾吸入、直肠给药、静脉注射、肌内注射或腹膜内注射等。

21、本发明所述的治疗肿瘤的活性成分和逆转肿瘤多药耐药的活性成分可以制成一种制剂；也可以分别制成两种制剂，联合使用即可。

22、第三方面，一种上述组合物在制备治疗多药耐药肿瘤的药物中的应用。

23、在一些实施例中，所述多药耐药肿瘤为abcb1介导的多药耐药肿瘤。

24、在一些实施例中，多药耐药肿瘤为多药耐药宫颈癌或多药耐药结肠癌。

25、在一些实施例中，多药耐药肿瘤细胞为hela-c2细胞或sw620/ad300细胞。

26、本发明的有益效果为：

27、本发明经过研究发现，falnidamol作为一种高效的abcb1蛋白抑制剂，可通过与abcb1蛋白的底物结合位点相互作用，抑制abcb1蛋白的化疗药物外排功能，增加细胞内的药物浓度，有效逆转abcb1介导的肿瘤多药耐药，从而实现abcb1底物化疗药物联合实现对abcb1介导的多药耐药肿瘤的治疗。

技术特征：

1.一种falnidamol或其药学上可接受的盐在制备制剂中的应用，其特征是，所述制剂用于：

2.如权利要求1所述的falnidamol或其药学上可接受的盐在制备制剂中的应用，其特征是，所述化疗药物为abcb1底物化疗药物；优选地，所述abcb1底物化疗药物为阿霉素、紫杉醇、长春新碱、多西他赛中的一种或多种。

3.如权利要求1所述的falnidamol或其药学上可接受的盐在制备制剂中的应用，其特征是，肿瘤为宫颈癌或结肠癌；

4.如权利要求1所述的falnidamol或其药学上可接受的盐在制备制剂中的应用，其特征是，falnidamol或其药学上可接受的盐的血药浓度为1～5μm。

5.一种组合物，其特征是，包括治疗肿瘤的活性成分和逆转肿瘤多药耐药的活性成分，所述治疗肿瘤的活性成分为abcb1底物化疗药物，所述逆转肿瘤多药耐药的活性成分为falnidamol。

6.如权利要求5所述的组合物，其特征是，包括药用辅料。

7.如权利要求5所述的组合物，其特征是，所述组合物为口服制剂或注射剂；

8.一种权利要求5～7任一所述的组合物在制备治疗多药耐药肿瘤的药物中的应用。

9.如权利要求8所述的组合物在制备治疗多药耐药肿瘤的药物中的应用，其特征是，所述多药耐药肿瘤为abcb1介导的多药耐药肿瘤；

10.如权利要求8所述的组合物在制备治疗多药耐药肿瘤的药物中的应用，其特征是，多药耐药肿瘤细胞为hela-c2细胞或sw620/ad300细胞。

技术总结
本发明属于生物医药技术领域，涉及多药耐药性肿瘤的治疗，具体涉及falnidamol在逆转肿瘤多药耐药中的应用。本发明经过研究发现，falnidamol作为一种高效的ABCB1蛋白抑制剂，可通过与ABCB1蛋白的底物结合位点相互作用，抑制ABCB1蛋白的化疗药物外排功能，增加细胞内的药物浓度，有效逆转ABCB1介导的肿瘤多药耐药，从而实现ABCB1底物化疗药物联合实现对ABCB1介导的多药耐药肿瘤的治疗。

技术研发人员：冯卫国,潘智芳,张萌,陆永正,刘保杰
受保护的技术使用者：山东第二医科大学
技术研发日：
技术公布日：2024/5/29