L-天冬氨酸β-羟肟酸在制备糖网或早产儿眼底视网膜病变的药物中的应用

本发明属于医药，尤其涉及l-天冬氨酸β-羟肟酸在制备糖网或早产儿眼底视网膜病变的药物中的应用。

背景技术：

1、糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy，dr)是糖尿病最常见的并发症之一。当糖尿病病程超过10年，几乎所有的i型糖尿病病人和超过60％的ii型糖尿病病人都患有dr。dr不仅是一种视网膜微血管病变，也是一种视网膜神经退行性病变。dr是一种高度致盲性眼底疾病，特征性病理变化为：视网膜视神经节细胞(retina ganglion cell，rgc)退行性改变和视网膜微血管病变。神经元的退行性病理变化包括视网膜神经节细胞，视网膜内核层、外核层神经元死亡。视网膜微血管的改变包括视网膜血管基底膜增厚、血视网膜屏障(blood-retinalbarrier，brb)破坏、脆性微血管球的形成、细胞间粘附分子(icam-1)表达上调、血管内皮细胞和外壁细胞的死亡等。越来越多的研究表明，无论是在人类，还是实验动物的早期dr中，视网膜神经元与胶质细胞结构与功能的异常发生早于视网膜微血管病变，早期视网膜神经元的损伤导致和加剧相对后期的视网膜微血管病变。眼底oct影像学表明：糖尿病在尚未伴发眼底微血管病变前，视网膜已经发生神经退行性病变：对比健康人群，糖尿病病人黄斑和黄斑周边区视神经节细胞层和内网状层变薄，视乳头周边神经纤维层变薄。

2、目前临床上对于dr的治疗主要是针对相对晚期的微血管病变，并无有效的保护早期神经视网膜病变的措施。而对于中晚期的血管病变，就需要进行全视网膜激光光凝、抗vegf治疗，以及玻璃体切除术等。但是中晚期的这些治疗并不能起到保护视网膜神经元的作用，因而不能起到早期治疗和预防的作用。且目前治疗ii型糖尿病的非胰岛素类药物有双胍类、磺酰脲类、噻唑烷二酮类、dpp-4受体抑制剂、钠-葡萄糖协同转运蛋白2(sglt-2)受体抑制剂、胰高血糖素样肽-1(glp-1)类似物。这些药物中没有任何一种药物用于糖尿病视网膜眼底病变的特异性治疗。而目前用于治疗糖尿病视网膜病变的药物为抗vegf抗体和激素类药物，也只是作用于微血管病变期，只是起到短暂的改善作用，且副作用大。

3、l-天冬氨酸β-羟肟酸(l-aspartic acidβ-hydroxamate，l-abh)是一种可逆性丝氨酸消旋酶(serine racemase，sr)抑制剂。前期研究发现，l-abh可以降低ii型糖尿病动物模型db/db小鼠的随机血糖，并显著改善口服糖耐量(ogtt)、提高胰岛素(itt)敏感性，同时测试l-abh灌服给药20mg/kg/day三个月，未见肝肾毒性(专利号zl 202110755406.0)，但对于l-abh能否用于视网膜神经保护、防治视网膜病变尚无明确报道。

技术实现思路

1、有鉴于此，本发明的目的在于提供l-天冬氨酸β-羟肟酸在制备预防和/或治疗视网膜病变的药物中的应用，所述视网膜病变为糖尿病视网膜病变或早产儿眼底视网膜病变。

2、为了实现上述发明目的，本发明提供了以下技术方案：

3、本发明提供了l-天冬氨酸β-羟肟酸在制备保护神经视网膜的药物中的应用。

4、本发明提供了l-天冬氨酸β-羟肟酸在制备预防和/或治疗视网膜病变的药物中的应用。

5、优选的，所述视网膜病变为视网膜神经元退行性病变。

6、优选的，所述视网膜病变为糖尿病视网膜病变或早产儿眼底视网膜病变。

7、优选的，所述l-天冬氨酸β-羟肟酸改善糖尿病视网膜双极细胞和无长突细胞的功能。

8、优选的，所述l-天冬氨酸β-羟肟酸保护糖尿病视网膜神经纤维层和视网膜神经节细胞，防止糖尿病视网膜微血管内皮细胞和周细胞的丢失。

9、优选的，所述l-天冬氨酸β-羟肟酸抑制缺氧诱导的视网膜血管新生。

10、优选的，所述药物还包括药物学上可接受的载体。

11、优选的，所述l-天冬氨酸β-羟肟酸在应用中的剂型包括口服液、片剂。

12、优选的，所述l-天冬氨酸β-羟肟酸的给药剂量为6～20mg/kg/d；所述药物的给药频率为1次/d。

13、本发明的有益效果：

14、本发明首次提出l-天冬氨酸β-羟肟酸具有保护视网膜神经，预防和/或治疗视网膜病变的作用，本发明以db/db小鼠模型和缺氧诱导视网膜病变为模型进行实验，发现l-天冬氨酸β-羟肟酸可以改善糖尿病视网膜双极细胞和无长突细胞的功能，保护神经纤维层和视网膜神经节细胞，抑制缺氧诱导视网膜病变模型中视网膜微血管新生，因而本发明对糖尿病视网膜病变或早产儿眼底视网膜病变起到有效的预防和治疗作用。

技术特征：

1.l-天冬氨酸β-羟肟酸在制备保护神经视网膜的药物中的应用。

2.l-天冬氨酸β-羟肟酸在制备预防和/或治疗视网膜病变的药物中的应用。

3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述视网膜病变为视网膜神经元退行性病变。

4.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述视网膜病变为糖尿病视网膜病变或早产儿眼底视网膜病变。

5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述l-天冬氨酸β-羟肟酸改善糖尿病视网膜双极细胞和无长突细胞的功能。

6.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述l-天冬氨酸β-羟肟酸保护糖尿病视网膜神经纤维层和视网膜神经节细胞，防止糖尿病视网膜微血管内皮细胞和周细胞的丢失。

7.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述l-天冬氨酸β-羟肟酸抑制缺氧诱导的视网膜血管新生。

8.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述药物还包括药物学上可接受的载体。

9.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述l-天冬氨酸β-羟肟酸在应用中的剂型包括口服液、片剂。

10.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述l-天冬氨酸β-羟肟酸的给药剂量为6～20mg/kg/d；所述药物的给药频率为1次/d。

技术总结
本发明提供了L‑天冬氨酸β‑羟肟酸在制备糖网或早产儿眼底视网膜病变的药物中的应用，属于医药技术领域。本发明首次提出L‑天冬氨酸β‑羟肟酸具有保护神经视网膜，预防和/或治疗糖尿病视网膜病变或早产儿眼底视网膜病变的作用，本发明以II型糖尿病小鼠db/db小鼠为模型以及缺氧诱导视网膜病变模型进行实验，发现L‑天冬氨酸β‑羟肟酸可以改善db/db小鼠视网膜双极细胞和无长突细胞的功能，保护神经纤维层和视网膜神经节细胞，抑制视网膜微血管病变，并且在缺氧诱导视网膜病变模型中抑制视网膜血管新生。因而，本发明对糖尿病视网膜病变或早产儿眼底视网膜病变起到有效的预防和治疗作用。

技术研发人员：吴圣洲,江海燕,周翩丝,裴凯凡,江雪,瞿佳
受保护的技术使用者：温州医科大学
技术研发日：
技术公布日：2024/5/27