一种促进创面修复的可注射温敏复合水凝胶的制备方法及其应用

本发明属于生物医用高分子材料，尤其涉及一种促进创面修复的可注射温敏复合水凝胶的制备方法及其应用。

背景技术：

0、技术背景

1、作为人体最大的器官，皮肤可以分为，表皮，真皮和皮下组织三个主要层，具有感受外界刺激和调节体温的作用，保护人体免受外界伤害。然而，由于皮肤与外界直接接触最多的特性，使其非常容易造成意外损伤，失去保护的作用，甚至导致严重的疾病甚至死亡，是最脆弱的组织之一。人体具有在受伤后通过复杂过程修复皮肤完整性的能力。伤口愈合过程可分为凝血、炎症控制、血管生成、细胞增殖、组织重塑和疤痕形成等多个连续协调的过程。在创面修复的初期，新生成的毛细血管和成纤维细胞的增殖对肉芽组织的形成起到了极大地促进作用。血管生成是组织再生的关键组成部分，而创面损伤后的关键问题之一是血管生成障碍。因此通过促进患处的血管再生，进而恢复受损组织的血运来提供支持修复细胞生长和功能所需的氧气和营养十分重要。因此，为了实现上述目的，已经开发了通过使用与组织工程有关的支架材料来使组织再生的方法。

2、水凝胶作为一种亲水性聚合物材料，具有轻度交联的三维网络结构。众所周知，这种材料能够吸收和保留大量水，同时保持自身结构不溶于水。由于其卓越的特性，包括出色的吸水率、保水性、良好的生物相容性以及具有高载药量而不失活性，水凝胶在组织工程支架材料领域得到广泛应用，特别是在伤口愈合过程中。在促进伤口愈合方面，水凝胶能够为伤口提供潮湿的环境，吸收渗出液，并清理局部环境，以加速愈合过程，同时不会引起毒性，因此水凝胶已成为最具竞争力的创伤修复候选材料。但其中大多水凝胶创面敷料在应用前已经成型，对于不规则伤口，无法很好的适应伤口的形状，使其应用受到了极大的限制。与预成型水凝胶相比，可注射水凝胶可以很好的适应不规则形状的创面，因此十分适合用于组织工程领域中。

技术实现思路

1、针对水凝胶存在的上述问题，本发明提供了一种促进创面修复的可注射温敏复合水凝胶的制备方法及其应用。该复合水凝胶具有良好的生物相容性、低细胞毒性、可促进细胞增殖和迁移和可促进血管化的优点。

2、本发明的第一个目的在于提供一种促进创面修复的可注射温敏复合水凝胶的制备方法，该方法工艺简单，制得的水凝胶敷料具有良好的生物相容性与原位释放纳米粒子的能力。

3、本发明的第二个目的在于所述负载纳米粒子的可注射温敏复合水凝胶在创面修复和组织再生方面有重要的作用。

4、为达到上述目的，本发明采用以下技术方案。

5、一种促进创面修复的可注射温敏复合水凝胶的制备方法，包括以下步骤：

6、步骤1、将聚乙二醇单甲醚（mpeg）作为引发剂，辛酸亚锡为催化剂，通过本体聚合的方式引发六元环状碳酸酯单体及其衍生物开环聚合，得到mpeg-fptmc；

7、步骤2、将制备的mpeg-fptmc通过六亚甲基二异氰酸酯（hdi）进行偶联后，将产物沉降烘干后，得到目标聚合物mpeg-fptmc-mpeg；

8、步骤3、将聚合物mpeg-fptmc-mpeg解溶于pbs缓冲液中，待完全溶解之后，加入可促进创面修复的纳米粒子，形成促进创面修复的可注射温敏复合水凝胶。

9、进一步地，所述步骤1中，mpeg的分子量在300~2000之间，六元环状碳酸酯单体及其衍生物与mpeg的摩尔比在5~100之间，六元环状碳酸酯单体及其衍生物与辛酸亚锡的摩尔比在100~10000之间；反应温度为90~200oc，反应时间为12~72小时。

10、进一步地，所述步骤2中，hdi与mpeg-fptmc的比例为1:2~1:20，反应温度为50~100oc，反应时间为4~24小时。

11、进一步地，所述步骤3中，可促进创面修复的纳米粒子为非晶态磷酸锌，聚多巴胺，石墨烯、氧化铈、氢氧化铕或mxene（包括：单层或多层碳化钛，单层或多层碳化铌，单层或多层碳化钒）。

12、进一步地，促进创面修复的可注射温敏复合水凝胶所含的聚合物含量为10~60%（w/w）之间。

13、进一步地，促进创面修复的可注射温敏复合水凝胶所含的可促进创面修复的纳米粒子含量在0.01~5%（w/w）之间。

14、所述的负载纳米粒子的可注射温敏复合水凝胶作为促进创面修复产品应用。

15、与现有技术相比，本发明具有以下有益效果。

16、1、本发明的可注射温敏复合水凝胶在34oc以上环境中快速成胶。

17、2、本发明的可注射温敏复合水凝胶在应用时的操作十分便捷。

18、3、本发明的可注射温敏复合水凝胶可原位释放纳米粒子。

19、4、本发明的可注射温敏复合水凝胶具有良好的生物相容性、低细胞毒性等优点。

20、5、本发明的可注射温敏复合水凝胶具有促进血管内皮细胞增殖和迁移的作用。

21、6、本发明的可注射温敏复合水凝胶具有促进创面周围血管生成作用。

22、7、本发明的水可注射温敏复合水凝胶具有促进创面修复但不产生瘢痕化的功效。

技术特征：

1.一种促进创面修复的可注射温敏复合水凝胶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的促进创面修复的可注射温敏复合水凝胶的制备方法，其特征在于，所述步骤1中，mpeg的分子量在300~2000之间，六元环状碳酸酯单体及其衍生物与mpeg的摩尔比在5~100之间，六元环状碳酸酯单体及其衍生物与辛酸亚锡的摩尔比在100~10000之间。

3.根据权利要求1所述的促进创面修复的可注射温敏复合水凝胶的制备方法，其特征在于，所述步骤1中，开环聚合反应的反应温度为90~200oc，反应时间为12~72小时。

4.根据权利要求1所述的促进创面修复的可注射温敏复合水凝胶的制备方法，其特征在于，所述步骤2中，hdi与mpeg-fptmc的比例为1:2~1:20。

5.根据权利要求1所述的促进创面修复的可注射温敏复合水凝胶的制备方法，其特征在于，所述步骤2中，反应温度为50~100oc，反应时间为4~24小时。

6.根据权利要求1所述的促进创面修复的可注射温敏复合水凝胶的制备方法，其特征在于，所述步骤3中，可促进创面修复的纳米粒子为非晶态磷酸锌，聚多巴胺，石墨烯、氧化铈、氢氧化铕或mxene中的一种或多种组合。

7.根据权利要求1所述的促进创面修复的可注射温敏复合水凝胶的制备方法，其特征在于，促进创面修复的可注射温敏复合水凝胶所含的聚合物含量为10~60%（w/w）之间。

8.根据权利要求1所述的促进创面修复的可注射温敏复合水凝胶的制备方法，其特征在于，促进创面修复的可注射温敏复合水凝胶所含的可促进创面修复的纳米粒子含量在0.01~5%（w/w）之间。

9.根据权利要求1-8任一项所述的促进创面修复的可注射温敏复合水凝胶的制备方法，其特征在于，制备的促进创面修复的可注射温敏复合水凝胶在促进创面修复产品中的应用。

技术总结
本发明属于生物医用高分子材料技术领域，涉及一种促进创面修复的可注射温敏复合水凝胶的制备方法及其应用。以聚乙二醇单甲醚为大分子引发剂，辛酸亚锡为催化剂，引发六元环状碳酸酯单体及其衍生物进行本体聚合。聚合完成后，通过六亚甲基二异氰酸酯进行偶联，得到两端亲水，中间亲油的两亲嵌段聚合物。随后将嵌段聚合物在低温下溶于PBS中，再将一定比例的可促进创面修复的纳米粒子均匀分散于聚合物水溶液中，得到可注射温敏复合水凝胶。该复合水凝胶在室温下成粘稠液态，34<supgt;o</supgt;C以上环境中快速成胶，即将其注射至体内后能够短时间内成胶，且原位释放纳米粒子促进创面修复。同时具有优异的促进创面修复的能力。

技术研发人员：杨立群,孙思予,胡建设,侯治鹏,陈思文
受保护的技术使用者：中国医科大学附属盛京医院
技术研发日：
技术公布日：2024/6/13