含亮氨酸和三亮氨酸的干粉配制品的制作方法

本技术通常涉及适于肺部递送的干粉配制品。还提供了制备干粉配制品的方法，和使用这些干粉配制品进行施用和治疗的方法。

背景技术：

1、肺部递送活性剂的优点包括患者自我施用的便利性、减少药物副作用的可能性、通过吸入递送的简易性、取代针头等。许多关于吸入性蛋白质、肽、dna和小分子的临床研究已经证明在肺和全身均可以达到功效。然而，许多需要高有效载荷才能递送的分子，并且特别是生物分子给可吸入配制品的开发带来了问题。配制品必须为生物有效载荷提供稳定性，并且具有可扩展的可制造性，同时还保持所期望的物理特征以便于递送至患者的肺。

技术实现思路

1、鉴于前述内容，本文提供了干粉配制品，该干粉配制品包括多种微粒，这些微粒包含亮氨酸；按重量计约0.5％至约10％的三亮氨酸；和活性剂，其中该亮氨酸和该三亮氨酸以亮氨酸:三亮氨酸为按重量计约0.1:1至约30:1的比率存在。在某些实施例中，该干粉配制品具有约0.4-1.0g/cm3的压缩堆积密度(compressed bulk density)。

2、本文还提供了制备干粉配制品的方法，该方法包括：制备液体原料，该液体原料包含：亮氨酸；约0.1mg/ml至约6mg/ml的三亮氨酸；活性剂；和液体溶剂；其中该亮氨酸和该三亮氨酸以亮氨酸:三亮氨酸为约0.1:1至约30:1的浓度比存在；将该液体原料雾化；并且将该雾化的液体原料干燥以形成多种微粒。

3、在另外的实施例中，本文提供了用于制备干粉配制品的方法，该干粉配制品包含压缩堆积密度为约0.4至约1.0g/cm3的多种微粒，该方法包括：将亮氨酸和三亮氨酸以亮氨酸:三亮氨酸为按重量计约0.1:1至约30:1的比率掺入该干粉配制品中。

4、本文还提供了用于制备干粉配制品的方法，该干粉配制品包含比表面积为约5至约10m2/g的多种微粒，该方法包括：将亮氨酸和三亮氨酸以亮氨酸:三亮氨酸为按重量计约0.1:1至约30:1的比率掺入该干粉配制品中。

5、在另外的实施例中，本文提供了用于制备包含多种微粒的干粉配制品的方法，其中当以气溶胶形式提供时，这些微粒的质量中值空气动力学直径(mmad)为约2μm至约4μm，该方法包括：将亮氨酸和三亮氨酸以亮氨酸:三亮氨酸为按重量计约0.1:1至约30:1的比率掺入该干粉配制品中。

6、在仍另外的实施例中，本文提供了用于向哺乳动物患者的肺递送干粉配制品的方法，该方法包括以气溶胶形式通过吸入向该哺乳动物患者施用本文提供的干粉配制品。

7、本文还提供了用于治疗哺乳动物患者的医学病症的方法，该方法包括以气溶胶形式通过吸入向该哺乳动物患者施用如本文所述的干粉配制品。

8、在另外的实施例中，本文所述的干粉配制品可用于治疗方法中，其中该配制品通过吸入施用。

技术特征：

1.一种干粉配制品，该干粉配制品包括多种微粒，这些微粒包含：

2.如权利要求1所述的干粉配制品，其中该干粉配制品具有约0.4至约1.0g/cm3的压缩堆积密度。

3.如任一前述权利要求所述的干粉配制品，该干粉配制品进一步包含玻璃稳定剂。

4.如权利要求3所述的干粉配制品，其中该玻璃稳定剂是无定形糖或缓冲液。

5.如权利要求3所述的干粉配制品，其中该玻璃稳定剂包含无定形糖和缓冲液。

6.如权利要求4或权利要求5所述的干粉配制品，其中该无定形糖选自由以下组成的组：海藻糖、蔗糖、棉子糖、菊糖、葡聚糖、甘露醇、和环糊精。

7.如权利要求4-6中任一项所述的干粉配制品，其中该缓冲液选自由以下组成的组：柠檬酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液、组氨酸缓冲液、甘氨酸缓冲液、乙酸盐缓冲液和酒石酸盐缓冲液。

8.如权利要求4-7中任一项所述的干粉配制品，其中该无定形糖是海藻糖。

9.如权利要求1-8中任一项所述的干粉配制品，其中该活性剂是抗体或其抗原结合片段。

10.如权利要求1-9中任一项所述的干粉配制品，其中该亮氨酸:三亮氨酸的比率是按重量计从约1:1至约12:1，任选地按重量计从约1:1至约7:1，任选地按重量计约5.25:1。

11.如权利要求1-10中任一项所述的干粉配制品，该干粉配制品包含按重量计约8％至约11％的亮氨酸和按重量计约2％至约4％的三亮氨酸。

12.如权利要求1-11中任一项所述的干粉配制品，该干粉配制品包含按重量计约10.5％的亮氨酸和按重量计约2％的三亮氨酸。

13.如权利要求1-12中任一项所述的干粉配制品，该干粉配制品进一步包含表面活性剂，其中该表面活性剂任选地选自聚山梨醇酯-20(ps-20)、聚山梨醇酯-40(ps-40)、聚山梨醇酯-60(ps-60)、聚山梨醇酯-80(ps-80)和泊洛沙姆-188。

14.如权利要求13所述的干粉配制品，其中该表面活性剂是ps-80，其中任选地ps-80以从按重量计约0.27％至按重量计约2.7％、任选地从按重量计约0.67％至按重量计约1.33％的浓度范围存在。

15.如权利要求14所述的干粉配制品，其中该ps-80以按重量计约1.1％的浓度存在。

16.如权利要求2-15中任一项所述的干粉配制品，其中该压缩堆积密度为约0.5g/cm3至约0.8g/cm3。

17.一种包括多种微粒的干粉配制品，这些微粒包含按重量计约10.5％亮氨酸、按重量计约2％三亮氨酸、按重量计约8.5％柠檬酸盐缓冲液、按重量计约1％至约40％活性剂、按重量计约1.1％聚山梨醇酯-80，和按重量计补足至100％的量的海藻糖。

18.如权利要求17所述的干粉配制品，其中该活性剂是抗体或其抗原结合片段。

19.一种制备干粉配制品的方法，该方法包括：

20.如权利要求19所述的方法，其中该液体原料进一步包含玻璃稳定剂，其中任选地该玻璃稳定剂包含无定形糖和缓冲液。

21.如权利要求20所述的方法，其中该无定形糖选自由以下组成的组：海藻糖、蔗糖、棉子糖、菊糖、葡聚糖、甘露醇、和环糊精。

22.如权利要求20或21所述的方法，其中该缓冲液选自由以下组成的组：柠檬酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液、组氨酸缓冲液、甘氨酸缓冲液、乙酸盐缓冲液和酒石酸盐缓冲液。

23.如权利要求19-22中任一项所述的方法，其中该活性剂是抗体或其抗原结合片段。

24.如权利要求19-23中任一项所述的方法，其中步骤(a)进一步包括向该液体原料添加表面活性剂，其中该表面活性剂任选地选自聚山梨醇酯-20(ps-20)、聚山梨醇酯-40(ps-40)、聚山梨醇酯-60(ps-60)、聚山梨醇酯-80(ps-80)和泊洛沙姆-188。

25.如权利要求24所述的方法，其中该表面活性剂是ps-80，其中任选地该ps-80以从按重量计约0.02％至按重量计约0.2％的浓度范围存在于该液体原料中。

26.如权利要求19-25中任一项所述的方法，其中该亮氨酸:三亮氨酸在该原料中的浓度比为从约1:1至约12:1，其中任选地该亮氨酸:三亮氨酸在该原料中的浓度比为约5.25:1。

27.一种用于制备干粉配制品的方法，该干粉配制品包含压缩堆积密度为约0.4至约1.0g/cm3的多种微粒，该方法包括：

28.一种用于制备干粉配制品的方法，该干粉配制品与参考配制品相比包含具有减少数量的亚可见颗粒的多种微粒，该方法包括将：

29.如权利要求28所述的方法，其中除了不包含该表面活性剂之外，该参考配制品相当于通过该方法制备的配制品。

30.一种用于向哺乳动物患者的肺递送干粉配制品的方法，该方法包括以气溶胶形式通过吸入向该哺乳动物患者施用如权利要求1-18中任一项所述的干粉配制品。

31.一种用于治疗哺乳动物患者的医学病症的方法，该方法包括以气溶胶形式通过吸入向该哺乳动物患者施用如权利要求1-18中任一项所述的干粉配制品。

32.如权利要求31所述的方法，其中该干粉配制品通过干粉吸入器(dpi)施用。

33.如权利要求1-18中任一项所述的配制品，用于在治疗方法中使用，其中该配制品通过吸入施用。

技术总结
本申请涉及含亮氨酸和三亮氨酸的干粉配制品。本技术通常涉及适于肺部递送的干粉配制品，该干粉配制品包含特定比率的亮氨酸和三亮氨酸。还提供了制备干粉配制品的方法，和使用这些干粉配制品进行施用和治疗的方法。

技术研发人员：P·马尼瓦,D·莱楚加-巴莱斯特罗斯,S·赫,K·B·汉森,D·J·德萨,S·加兹维尼
受保护的技术使用者：阿斯利康（瑞典）有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/7/15