靶向肿瘤的改性木质素纳米药物、以改性木质素纳米药物为基础的FOLFOX联用药物组合物及其应用

本发明涉及医疗药物，具体涉及改性木质素纳米药物、以改性木质素纳米药物为基础的folfox联用药物组合物及其应用。

背景技术：

1、folfox方案是治疗结直肠癌的重要化疗方案之一，在胃癌、结直肠癌、肝癌等多种肿瘤中广泛应用，由亚叶酸(fna；“fol”)，5-氟尿嘧啶(5-fu；“f”)和奥沙利铂(oxp；“ox”)组成。其中，5-氟尿嘧啶和奥沙利铂是化疗药物，亚叶酸是5-氟尿嘧啶的稳定剂，可以抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶蛋白(ts)，促进5-fu抑制dna合成。目前，各种folfox方案都是每2周一个周期，每周期2日的给药方案；各种folfox方案面临着副作用高所导致的剂量受限、疗程过长，生活质量差，费用增加等问题，且在多种肿瘤治疗领域还是未取得令人满意的效果。因此寻找新的技术提高folfox方案的治疗效果，降低其副作用是临床亟待解决的问题。

2、多种研究表明，药物纳米化能够提高药物在病灶部位的浓度，增强靶向能力，提高药效并减少副作用产生。目前使用的纳米载体有：脂质和plga纳米粒子、聚ε-己内酯微球、纳米脂质球、超分子包合物、脂质体、亚微米乳液、纳米胶体二氧化硅、环糊精复合物和胶束。木质素作为自然界中含量最丰富的芳香族可再生生物聚合物，具有良好的生物可降解性和生物相容性，以及大规模应用和低成本的可用性。近年来，木质素在生物医学领域作为载药载体的开发逐渐受到关注，但大多是作为被动载体、活性位点提供者或者与受体结合靶向输送药物，并未将木质素自身特性进行充分利用，限制了木质素作为抗肿瘤生物材料的潜力。公开号为cn113975290a的专利“磺甲基化改性木质素在制备防治肝癌产品中的应用”中具体公开了利用磺甲基化改性木质素实现木质素的功能化，对不同属性细胞具有特异性，调控肝癌细胞以及小鼠胚胎成纤维细胞生长，该专利就是利用了木质素自身特性进行了开发，改变了木质素的官能团，使得改性后木质素可以起到抗癌细胞增殖作用。

技术实现思路

1、为充分利用木质素自身特性，开发木质素作为抗肿瘤生物材料的潜力，本发明提供改性木质素纳米药物、以改性木质素纳米药物为基础的folfox联用药物组合物及其应用，利用改性木质素包裹奥沙利铂形成纳米药物，同时将包裹奥沙利铂的改性木质素纳米药物与氟尿嘧啶药物组合形成药物组合物，对folfox联用方案进行改进，改善联合化疗作用。

2、本发明的技术方案如下：

3、本发明的目的之一在于提供靶向肿瘤的改性木质素纳米药物，利用改性木质素包裹奥沙利铂并负载特异性靶向肿瘤抗体形成改性木质素纳米药物。

4、进一步地，所述改性木质素为精氨酸甲基化改性木质素。

5、本发明的目的之二在于提供靶向肿瘤的改性木质素纳米药物的制备方法，包括以下步骤：

6、(1)制备精氨酸甲基化改性木质素；

7、(2)将步骤(1)制得的改性木质素与奥沙利铂药物溶液混合，利用溶剂置换法得到包裹奥沙利铂的改性木质素纳米颗粒；

8、(3)将步骤(2)得到的负载奥沙利铂的改性木质素纳米颗粒与靶向肿瘤抗体共孵育，纯化后冷冻干燥，获得包裹奥沙利铂并负载靶向肿瘤抗体的纳米药物。

9、本发明目的之三在于提供以靶向肿瘤的改性木质素纳米药物为基础的folfox联用药物组合物，由靶向肿瘤的改性木质素纳米药物和5-氟尿嘧啶组成。

10、进一步地，所述药物组合物中靶向肿瘤的改性木质素纳米药物一次性输注，5-氟尿嘧啶持续输注。

11、本发明的目的之四在于将以靶向肿瘤的改性木质素纳米药物为基础的folfox联用药物组合物应用于制备抗肿瘤药物中。

12、本发明的有益效果在于：

13、1、本发明提供的靶向肿瘤的改性木质素纳米药物中改性木质素替代了亚叶酸，改变了现有技术中，folfox方案分别注射奥沙利铂和亚叶酸的方式，利用改性木质素包裹奥沙利铂形成统一的纳米药物，在folfox治疗中通过木质素复杂的芳香族结构与胸腺嘧啶核苷酸合成酶蛋白(ts)形成复合结构，进而增强治疗效果；同时改性木质素也作为一种药物载体，具有靶向能力，增加体内循环时间、肿瘤组织靶向作用、降低毒副作用、提高体内抗肿瘤活性，为肿瘤治疗提供了新的治疗手段和理论支持；

14、2、本发明中靶向肿瘤的改性木质素纳米药物，可通过pd-l1、egfr等靶点特异作用于肿瘤细胞，在肿瘤微酸性环境下崩解释放，将奥沙利铂化疗药物与改性木质素递送进入肿瘤细胞内，提高肿瘤内的药物浓度，进而增强folfox联用治疗方案效果；

15、3、本发明中以靶向肿瘤的改性木质素纳米药物为基础的folfox联用药物组合物由包裹奥沙利铂的改性木质素纳米药物和5-氟尿嘧啶组成，在药物组合物使用过程中，一次性输注改性木质素纳米药物，纳米药物在肿瘤细胞内崩解释放后，持续输注5-氟尿嘧啶，其中，改性木质素可行使类亚叶酸功能，将5-氟尿嘧啶与ts酶结合形成稳定复合物，增强5-氟尿嘧啶的化疗效果，同时5-氟尿嘧啶与细胞内奥沙利铂药物协同作用，提高肿瘤治疗效果，并通过增加肿瘤部位的富集减少化疗方案对正常组织的副作用，降低奥沙利铂造成的体内肾毒性，且制备方法简单，成本低，治疗周期降低，注射药物减少，在生物医学领域应用具有巨大潜力。

技术特征：

1.靶向肿瘤的改性木质素纳米药物，其特征在于：利用改性木质素包裹奥沙利铂并负载特异性靶向肿瘤抗体形成改性木质素纳米药物。

2.如权利要求1所述的靶向肿瘤的改性木质素纳米药物，其特征在于：所述改性木质素为精氨酸甲基化改性木质素。

3.如权利要求1所述的靶向肿瘤的改性木质素纳米药物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

4.以靶向肿瘤的改性木质素纳米药物为基础的folfox联用药物组合物，其特征在于，由如权利要求1所述的靶向肿瘤的改性木质素纳米药物和5-氟尿嘧啶组成。

5.如权利要求4所述的以靶向肿瘤的改性木质素纳米药物为基础的folfox联用药物组合物，其特征在于：所述药物组合物中靶向肿瘤的改性木质素纳米药物一次性输注，5-氟尿嘧啶持续输注。

6.如权利要求4所述的以靶向肿瘤的改性木质素纳米药物为基础的folfox联用药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。

技术总结
本发明涉及医疗药物技术领域，具体公开靶向肿瘤的改性木质素纳米药物、以改性木质素纳米药物为基础的FOLFOX联用药物组合物及其应用；其中所述纳米药物为包裹奥沙利铂并负载特异性靶向肿瘤抗体的改性木质素纳米药物；以改性木质素纳米药物为基础的FOLFOX联用药物组合物由靶向肿瘤的改性木质素纳米药物和5‑氟尿嘧啶组成，以靶向肿瘤的改性木质素纳米药物为首次注射，辅以持续性注射5‑氟尿嘧啶化疗药物，形成奥沙利铂与5‑氟尿嘧啶的联合化疗作用，同时辅以改性木质素对5‑氟尿嘧啶与TS酶的结合能力，形成新型FOLFOX联用方案。本发明的药物组合物能显著提高奥沙利铂在肿瘤内的浸润程度，增强奥沙利铂的体内循环时间，从而增强FOLFOX方案疗效，减少了FOLFOX方案的毒副作用。

技术研发人员：何伟玲,宋诗尧,秦延林,陈理恒,罗忠,刘小婷,伍翀
受保护的技术使用者：厦门大学附属翔安医院
技术研发日：
技术公布日：2024/8/20