一种复合纳米制剂及其制备方法与应用

本发明涉及复合制剂，尤其涉及一种复合纳米制剂及其制备方法与应用。

背景技术：

1、以阿尔茨海默病和帕金森病为代表的神经退行性疾病的发病率呈持续上升的态势，因此急需开发对其更为有效的药物以及治疗方案。

2、鉴于神经退行性疾病的发生发展往往涉及多种病理机制，包括但不限于蛋白质聚集、氧化应激、炎症反应、神经递质系统失调和线粒体功能障碍等。单一药物很难全面应对这些复杂的病理改变。如一些多肽药物能特异性地与淀粉样蛋白相互作用，减少其毒性聚集，但却可能不足以应对由氧化应激和炎症等其他机制引起的细胞损伤；同时，研究表明，协同治疗可以在通过不同机制增强治疗效果的同时，减少单一药物治疗可能出现的副作用。因此，在神经退行性疾病的治疗中使用多种药物协同作用，具有十分重要的临床意义。然而，不同药物进行协同治疗的一个突出问题是可能导致给药方案复杂化，增加了患者的管理难度。

3、因此，现有技术还有待于改进和发展。

技术实现思路

1、基于上述现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种复合纳米制剂，旨在解决现有利用不同药物进行协同治疗时给药方案比较复杂的问题。

2、本发明的技术方案如下：

3、本发明的第一方面，提供一种复合纳米制剂，其中，所述复合纳米制剂包括纳米硒以及负载在所述纳米硒上的缀合物，所述缀合物包括小分子药物和与所述小分子药物通过共价键连接的多肽，所述小分子药物能够用于治疗神经退行性疾病。

4、可选地，所述小分子药物包括以β-淀粉样蛋白为靶点的药物、以tau蛋白为靶点的药物、以α突触核蛋白为靶点的药物、调节神经递质的药物、调节ca2+水平的药物、减少氧化应激的药物、调节炎性反应的药物、调节糖代谢的药物、调节激素水平的药物、选择性单胺氧化酶b抑制药、肾上腺素受体拮抗药、腺苷a2a受体拮抗药、c-氨基末端激酶抑制药、富亮氨酸重复激酶2抑制药、非甾体类雌激素β受体选择性激动药、谷氨酸拮抗药、5-羟色胺激动药、多巴胺d2/d3亚群受体激动药中的至少一种；

5、和/或，所述多肽至少包括五个氨基酸。

6、可选地，所述多肽包括狂犬病毒肽、神经肽y、胰高血糖素样肽1、胰高血糖素样肽1受体激动肽、利拉鲁肽中的至少一种。

7、本发明的第二方面，提供一种本发明如上所述的复合纳米制剂的制备方法，其中，包括如下步骤：

8、提供缀合物和硒源溶液；

9、将所述缀合物与所述硒源溶液进行混合，然后加入还原剂，反应后，得到所述复合纳米制剂。

10、可选地，所述缀合物的制备方法包括如下步骤：

11、提供第一基团修饰的小分子药物和第二基团修饰的多肽，所述第一基团与第二基团能够发生反应形成共价键；

12、将所述第一基团修饰的小分子药物和所述第二基团修饰的多肽混合后，第一基团与第二基团发生反应，使得小分子药物与多肽之间通过共价键连接，得到所述缀合物；或，

13、提供小分子药物和多肽，所述小分子药物含有羧基、羟基或氨基，所述多肽含有羧基、羟基或氨基；所述小分子药物与所述多肽可进行反应形成共价键；

14、将所述小分子药物和所述多肽混合后，进行反应，使得所述小分子药物与所述多肽之间通过共价键连接，得到所述缀合物。

15、可选地，所述第一基团中含有马来酰亚胺基、叠氮基、炔基、链霉亲和素基团、链霉素基团、羧基、羟基、氨基、巯基、二硫键中的至少一种。

16、可选地，所述第二基团中含有巯基、叠氮基、炔基、生物素基团、羧基、羟基、氨基中的至少一种。

17、可选地，所述第一基团修饰的小分子药物的制备方法包括如下步骤：

18、提供小分子药物和含有第一基团的交联分子，所述小分子药物中含有羟基、氨基、羧基、醛基、炔基、烯基、卤素中的至少一种；

19、将所述小分子药物和含有第一基团的交联分子加入到溶剂中，进行反应，得到所述第一基团修饰的小分子药物。

20、本发明的第三方面，提供一种本发明如上所述的复合纳米制剂和/或采用本发明如上所述的制备方法制备得到的复合纳米制剂在制备用于治疗神经退行性疾病的药物中的应用。

21、可选地，所述神经退行性疾病包括阿尔茨海默病、帕金森病中的至少一种。

22、有益效果：本发明可不依赖除药物以外的其他纳米载体，将多肽、小分子药物和抗氧化应激类药物(纳米硒)三种不同药物整合在同一纳米制剂中，用于治疗神经退行性疾病时，简化了用于治疗神经退行性疾病的多药物协同给药方案，即简化了给药程序，改善患者的耐受性，以便更有效地管理治疗过程，同时也能提高药物的疗效和安全性。此外，小分子药物的修饰，可增强多肽在生物体内应用时的稳定性。

技术特征：

1.一种复合纳米制剂，其特征在于，所述复合纳米制剂包括纳米硒以及负载在所述纳米硒上的缀合物，所述缀合物包括小分子药物和与所述小分子药物通过共价键连接的多肽，所述小分子药物能够用于治疗神经退行性疾病。

2.根据权利要求1所述的复合纳米制剂，其特征在于，所述小分子药物包括以β-淀粉样蛋白为靶点的药物、以tau蛋白为靶点的药物、以α突触核蛋白为靶点的药物、调节神经递质的药物、调节ca2+水平的药物、减少氧化应激的药物、调节炎性反应的药物、调节糖代谢的药物、调节激素水平的药物、选择性单胺氧化酶b抑制药、肾上腺素受体拮抗药、腺苷a2a受体拮抗药、c-氨基末端激酶抑制药、富亮氨酸重复激酶2抑制药、非甾体类雌激素β受体选择性激动药、谷氨酸拮抗药、5-羟色胺激动药、多巴胺d2/d3亚群受体激动药中的至少一种；

3.根据权利要求2所述的复合纳米制剂，其特征在于，所述多肽包括狂犬病毒肽、神经肽y、胰高血糖素样肽1、胰高血糖素样肽1受体激动肽、利拉鲁肽中的至少一种。

4.一种权利要求1所述的复合纳米制剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述缀合物的制备方法包括如下步骤：

6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述第一基团中含有马来酰亚胺基、叠氮基、炔基、链霉亲和素基团、链霉素基团、羧基、羟基、氨基、巯基、二硫键中的至少一种。

7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述第二基团中含有巯基、叠氮基、炔基、生物素基团、羧基、羟基、氨基中的至少一种。

8.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述第一基团修饰的小分子药物的制备方法包括如下步骤：

9.一种权利要求1-3任一项所述的复合纳米制剂和/或采用权利要求4-8任一项所述的制备方法制备得到的复合纳米制剂在制备用于治疗神经退行性疾病的药物中的应用。

10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述神经退行性疾病包括阿尔茨海默病、帕金森病中的至少一种。

技术总结
本发明公开一种复合纳米制剂及其制备方法与应用，涉及复合制剂技术领域，所述复合纳米制剂包括纳米硒以及负载在所述纳米硒上的缀合物，所述缀合物包括小分子药物和与所述小分子药物通过共价键连接的多肽，所述小分子药物能够用于治疗神经退行性疾病。本发明不依赖除药物以外的其他纳米载体，将多肽、小分子药物和抗氧化应激类药物三种不同药物整合在同一纳米制剂中，用于治疗神经退行性疾病时，简化了用于治疗神经退行性疾病的多药物协同给药方案，即简化了给药程序，改善患者的耐受性，以便更有效地管理治疗过程，同时也能提高药物的疗效和安全性。此外，小分子药物的修饰，可增强多肽在生物体内应用时的稳定性。

技术研发人员：董晓莉,邵晨,黄家兴,袁爽夏
受保护的技术使用者：香港理工大学深圳研究院
技术研发日：
技术公布日：2024/9/9