7-甲氧基-5,11,12-三羟基香豆素在制备治疗肝癌药物及诱导肝癌细胞周期阻滞药物中的应用的制作方法

：本发明涉及生物医学领域，尤其涉及7-甲氧基-5,11,12-三羟基香豆素在制备治疗原发性肝癌晚期药物及诱导肝癌细胞周期阻滞药物中的应用。

背景技术

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背景技术：

1、原发性肝癌，简称肝癌，通常发生在肝细胞或肝内胆管上皮细胞，是世界范围内最常见的癌症之一，也是癌症死亡的常见原因。70％～80％的原发性肝癌患者初诊时已进入中晚期，错过最佳手术时机，且多数伴有肝硬化和肝功能异常，预后状况较差。近几十年来，肝癌的生存率几乎没有得到较大改善，肝癌的防治成为减轻全球负担的关键，特别对于如何提高不可手术治疗的肝癌晚期患者的生存获益是当前肝癌领域的重大挑战。

2、对于肝癌晚期患者，借助靶向治疗以及免疫治疗等系统治疗方式成为当前主要的治疗策略，如多靶点抑制剂索拉非尼，抗血管生成药物雷莫芦单抗，免疫抑制剂卡瑞利珠单抗等，这些疗法或药物虽然能有效抑制肝癌的进展，但不良反应也不容忽视。靶向血管生成药物不良反应可累及全身多个系统和器官，常见不良反应为手足皮肤反应、腹泻、高血压、蛋白尿等。而免疫抑制剂则会出现免疫不良事件，可累及包括皮肤、胃肠道、肝、肺和内分泌器官，疲劳、皮肤毒性和肝脏毒性是最常见的免疫不良事件。不仅如此，肝癌晚期患者随着用药时间的延长，肿瘤细胞会逐渐对药物甚至其它不同结构和作用机理的药物产生耐药或交叉耐药，从而导致治疗失败，进而出现肿瘤复发和转移。

3、因此，寻找高效、毒副作用小的新型药物，是临床急需解决的问题。从传统中草药特别是药食同源类物质中寻找高效、低毒的抗肿瘤天然药物已成为近年来治疗晚期肿瘤患者的新途径。墨旱莲，作为《可用于保健食品的物品名单》成员之一，它的活性成分蟛蜞菊内酯(wedelolactone，wel)是一种呋喃香豆素类小分子化合物，即7-甲氧基-5,11,12-三羟基香豆素，具有抗炎和抗蛇毒等多种药理学活性。然而，7-甲氧基-5,11,12-三羟基香豆素对原发性肝癌晚期的治疗作用尚未报道。

技术实现思路

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技术实现要素：

1、本发明提供了7-甲氧基-5,11,12-三羟基香豆素在制备治疗原发性肝癌晚期药物及诱导肝癌细胞周期阻滞药物中的应用，解决了现有技术中晚期进展性/转移性肝癌手术治疗效果差、疗效有限以及毒副作用大的问题。

2、本发明是通过以下技术方案予以实现的：

3、7-甲氧基-5,11,12-三羟基香豆素作为cdk4、cdk6靶向抑制剂或作为细胞周期抑制剂在制备治疗原发性肝癌晚期药物及诱导肝癌细胞周期阻滞药物中的应用。

4、优选的，所述的药物为静脉给药或者口服。

5、优选的，所述药物中7-甲氧基-5,11,12-三羟基香豆素的给药剂量为20-40mg/kg。

6、优选的，所述的药物中添加医学上可接受的辅料；或者将7-甲氧基-5,11,12-三羟基香豆素与其它治疗原发性肝癌晚期药物混合，再添加或不添加医学上可接受的辅料。

7、发明人意外发现，7-甲氧基-5,11,12-三羟基香豆素(wel)在3μm-12μm低浓度范围内，对多种人源肝癌类型细胞有显著的细胞毒作用，能有效抑制人肝癌细胞系bel-7402和smmc-7721的增殖，并能在体内有效抑制异种移植肝癌肿瘤的生长。在抑制肝癌细胞生长的过程中，wel可通过上调bak、bad、cleaved caspase 3细胞凋亡相关蛋白的表达并抑制caspase3的表达而诱导肝癌细胞发生凋亡，下调cdk4、cdk6、cyclin d1细胞周期相关蛋白的表达而诱导肝癌细胞发生周期阻滞。

8、本发明揭示了从药食同源的药植物提取的wel具备副作用低、口服安全性，可作为cdk4、cdk6的靶向抑制剂及作为细胞周期抑制剂在制备预防、治疗肝癌晚期的治疗药物中的作用。

9、本发明的有益效果是：

10、(1)本发明中7-甲氧基-5,11,12-三羟基香豆素(wel)在较低浓度下即可杀伤肝癌细胞，减少肝癌细胞的相对活力；wel在低浓度范围内对肝癌细胞有显著的细胞毒作用，能有效抑制人肝癌细胞系bel-7402和smmc-7721的增殖；wel可通过抑制caspase 3的表达，提高bak、bad、cleaved caspase 3细胞凋亡相关蛋白的表达而诱导肝癌细胞发生凋亡；wel可作为cdk4、cdk6的靶向抑制剂，明显降低肝癌细胞的cdk4、cdk6、cyclin d1的表达，诱导细胞发生g1期阻滞，进而抑制肝癌生长；wel在低浓度范围内能明显减缓肝癌异种移植肿瘤生长速度，最终降低肿瘤重量。

11、(2)本发明中7-甲氧基-5,11,12-三羟基香豆素从药食同源的药植物提取，副作用低、口服安全性高。

技术特征：

1.7-甲氧基-5,11,12-三羟基香豆素作为cdk4、cdk6的靶向抑制剂或作为细胞周期抑制剂在制备治疗原发性肝癌晚期药物及诱导肝癌细胞周期阻滞药物中的应用。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的药物为静脉给药或者口服。

3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物中7-甲氧基-5,11,12-三羟基香豆素的给药剂量为20-40mg/kg。

4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的药物中添加医学上可接受的辅料；或者将7-甲氧基-5,11,12-三羟基香豆素与其它治疗原发性肝癌晚期药物混合，添加或不添加医学上可接受的辅料。

技术总结
本发明公开了7‑甲氧基‑5,11,12‑三羟基香豆素作为CDK4、CDK6靶向抑制剂或作为细胞周期抑制剂在制备治疗原发性肝癌晚期药物及诱导肝癌细胞周期阻滞药物中的应用，WEL从药食同源的药植物提取，副作用低、口服安全性高，解决了现有技术中晚期进展性/转移性肝癌手术治疗效果差、疗效有限以及毒副作用大的问题。

技术研发人员：潘博桃,夏承来,苏冀彦
受保护的技术使用者：佛山市妇幼保健院
技术研发日：
技术公布日：2024/7/18