药物组合物及其在制备治疗肾癌的药物中的用途的制作方法

本发明涉及生物医药领域，特别涉及药物组合物及其在制备治疗肾癌的药物中的用途。

背景技术：

1、肾癌是泌尿系统的常见肿瘤，肾癌全球新发病例43.1万，死亡17.9万。中国新发病例7.3万，死亡4.3万，发病率居全球首位。肾癌发展到晚期则预后较差。晚期肾癌分为局部晚期肾癌和转移性肾癌。局部晚期肾癌也称为局部进展性肾癌，主要是指伴有区域淋巴结转移或有静脉癌栓或肿瘤侵犯肾周脂肪，但未超过肾周筋膜的肾癌。转移性肾癌属于最晚期肾癌，一般侵入周围静脉和组织，严重者超出肾筋膜，并且转移至远处，为最严重肾癌。

2、肾透明细胞癌(ccrcc，clear cell carcinoma of kidney)作为最多见的肾癌亚型，约占肾癌的60％-85％，男性发病率高于女性，通常较早发生转移，恶性程度高。肾癌的五年生存率约为64％，晚期转移性患者的5年生存率不到10％。有研究显示，在中-差预后风险的转移性肾癌患者中，直接使用舒尼替尼并不逊色于肾切除术后使用舒尼替尼。因此此类晚期肾癌手术治疗并没有太好的预后效果。

3、肾透明细胞癌是一种高度血管癌，临床研究中引入针对血管内皮生长因子(vegf)信号通路的治疗药物成为ccrcc治疗的重大突破，其中以酪氨酸激酶抑制剂(tki)类药物舒尼替尼(sunitinib)的使用最为广泛有效。舒尼替尼在初治的晚期肾癌患者中显示出了明显优于a-ifn的疗效，成为一线治疗新标准。虽然舒尼替尼显示出较优的疗效，但积累的临床数据统计表明舒尼替尼的客观缓解率(orr)仅为31.1％，在临床实践中产生了大量的耐药性案例，这些都严重限制了舒尼替尼的临床应用价值。

4、本发明人在研究中发现，舒尼替尼虽然能够通过抑制血管表皮生长因子vegf(血管表皮生长因子)的表达抑制肿瘤新生血管形成，抑制肿瘤的生长，但长期用药后，许多患者体内的肿瘤依然会再次开始生长。因此，本领域亟需寻找治疗效果更佳的肾透明细胞癌治疗方案。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种药物组合物。

2、本发明的另一目的在于提供一种药物组合物的制备方法。

3、本发明的另一目的在于提供上述药物组合物的用途。

4、为解决上述技术问题，本发明第一方面，提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括第一药物和第二药物；其中，所述第一药物包含：酪氨酸激酶抑制剂，所述第二药物包含：茶碱或其药学上可接受的盐。

5、在一些优选的方案中，所述酪氨酸激酶抑制剂选自伊马替尼、达沙替尼、尼罗替尼、舒尼替尼、仑伐替尼、索拉非尼、阿昔替尼、帕唑帕尼、伊马替尼药学上可接受的盐、达沙替尼药学上可接受的盐、尼罗替尼药学上可接受的盐、舒尼替尼药学上可接受的盐、仑伐替尼药学上可接受的盐、索拉非尼药学上可接受的盐、阿昔替尼药学上可接受的盐和帕唑帕尼药学上可接受的盐中至少一种。

6、在一些优选的方案中，所述酪氨酸激酶抑制剂为式i-1化合物或其药学上可接受的盐；

7、

8、在一些优选的方案中，所述酪氨酸激酶抑制剂为舒尼替尼或其药学上可接受的盐。

9、在一些优选的方案中，所述第一药物为苹果酸舒尼替尼。

10、在一些优选的方案中，所述酪氨酸激酶抑制剂为苹果酸舒尼替尼。

11、在一些优选的方案中，所述第二药物为氨茶碱。

12、在一些优选的方案中，所述第二药物为茶碱。

13、在一些优选的方案中，所述第一药物和所述第二药物的质量比为1～0.1:2～10。

14、在一些优选的方案中，所述药物组合物被用于治疗肾癌，例如肾透明细胞癌。

15、在一些优选的方案中，所述药物组合物中，所述第一药物和所述第二药物的质量比为(1-9)：(9-1)，更优选为(1-6)：(6-1)，例如2:1。

16、在一些优选的方案中，所述药物组合物还包括药学上可接受的载体或赋形剂。

17、本发明的第二方面提供了一种治疗肾癌的方法，所述方法包括步骤：向受试者施用治疗有效量的本发明第一方面所述的药物组合物。

18、本发明的第三方面提供了一种制备药物组合物的方法，所述方法包括步骤：将所述第一药物和所述第二药物混合。

19、在一些优选的方案中，所述方法包括步骤：将所述第一药物、所述第二药物和药学上可接受的载体或赋形剂混合。

20、本发明的第四方面提供了本发明第一方面所述药物组合物在制备用于预防和/或治疗肾癌的药物中的用途。

21、本发明的第五方面提供了一种治疗肾癌的方法，所述方法包括步骤：向受试者联合施用治疗有效量的本发明第一方面所述药物组合物。

22、本发明的第六方面提供了一种药盒，所述药盒中包括本发明第一方面所述药物组合物。

23、在一些优选的方案中，所述第一药物和所述第二药物分别独立包装。

24、在一些优选的方案中，所述第一药物和所述第二药物混合成混合物。

25、本发明相对于现有技术而言，至少具有下述优点：

26、本发明实施方式中提供的药物组合物中酪氨酸激酶抑制剂和茶碱或其药学上可接受的盐产生明显的协同作用，相比单独使用酪氨酸激酶抑制剂，其进一步抑制肾癌生长和转移，显著提高疗效，减弱酪氨酸激酶抑制剂的副作用。

27、本发明实施方式中提供的治疗肾癌的联合疗法，将茶碱或其药学上可接受的盐与舒尼替尼或其药学上可接受的盐联用可进一步抑制肾癌生长和转移的作用，对于晚期肾癌的药物治疗方案具有重要的临床价值。

28、本发明优选的实施方式中发现本发明联合使用舒尼替尼与氨茶碱与传统的舒尼替尼单药治疗相比，能够抑制肾周脂肪的棕色化，起到抑制肿瘤生长与转移的作用，提高舒尼替尼的疗效。

29、应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。

技术特征：

1.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括：第一药物和第二药物；

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述酪氨酸激酶抑制剂选自：伊马替尼、达沙替尼、尼罗替尼、舒尼替尼、仑伐替尼、索拉非尼、阿昔替尼、帕唑帕尼、伊马替尼药学上可接受的盐、达沙替尼药学上可接受的盐、尼罗替尼药学上可接受的盐、舒尼替尼药学上可接受的盐、仑伐替尼药学上可接受的盐、索拉非尼药学上可接受的盐、阿昔替尼药学上可接受的盐和帕唑帕尼药学上可接受的盐中至少一种。

3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述酪氨酸激酶抑制剂为式i-1化合物或其药学上可接受的盐；

4.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述第一药物为苹果酸舒尼替尼；

5.根据权利要求1至4中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物用于治疗肾癌。

6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述肾癌为肾透明细胞癌。

7.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述第一药物和第二药物的质量比为1～0.1:2～10。

8.一种制备如权利要求1-7中任一项所述药物组合物的方法，其特征在于，所述方法包括步骤：将所述第一药物和所述第二药物混合。

9.如权利要求1-7中任一项所述药物组合物在制备用于预防和/或治疗肾癌的药物中的用途。

10.一种治疗肾癌的方法，其特征在于，向受试者施用治疗有效量的如权利要求1-7中任一项所述药物组合物。

技术总结
本申请公开了一种药物组合物及其在制备治疗肾癌的药物中的用途。本发明提供的药物组合物中酪氨酸激酶抑制剂和茶碱或其药学上可接受的盐产生明显的协同作用，相比单独使用酪氨酸激酶抑制剂，其进一步抑制肾癌生长和转移，显著提高疗效，减弱酪氨酸激酶抑制剂的副作用。

技术研发人员：刘军力,陈素贞,印焓锐,王宁
受保护的技术使用者：上海市第六人民医院
技术研发日：
技术公布日：2024/10/10