姜黄素类化合物的应用

本发明涉及药物开发，尤其涉及姜黄素类化合物的应用。

背景技术：

1、阿尔茨海默症(alzheimer's disease，ad)是一种进行性神经系统退化性疾病，是老年痴呆症的一种常见形式，主要影响70岁及以上的老年人群，其起病隐匿且呈进行性发展。在临床上，ad的症状对患者及其家属产生了深远的影响，带来极大的困扰。ad的病理特征主要体现为脑部斑块的形成，同时神经元内tau蛋白的异常磷酸化进一步导致神经纤维缠结的形成。虽然关于ad的病因迄今未明，但是目前已经提出了众多致病机制假说，包括tau蛋白异常磷酸化假说、胆碱能假说、神经炎症假说和aβ级联假说等。其中的aβ级联假说认为：淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein，app)分别经过β-分泌酶和γ-分泌酶的切割后产生淀粉样蛋白(amyloidβ，aβ)，aβ聚集后首先形成寡聚体，然后进一步聚集形成淀粉样斑块，从而诱发一系列炎症和氧化应激反应，最后导致神经元功能障碍与死亡。针对ad，至2023年初，共有141种抗ad的药物被纳入临床研究范围。这些药物虽然能在一定程度上缓解ad症状，但是它们无法彻底逆转病程，且副作用较多。因此，迫切需要开发一种创新型的抗ad药物。

2、谷氨酰胺酰基环化酶(glutaminyl cyclase，qc)是可以催化蛋白质或多肽n端谷氨酰胺和谷氨酸形成焦谷氨酸的一种环化酶。在qc的作用下谷氨酰胺或谷氨酸可以被环化。在经过qc的环化后，可以更有效地保护蛋白质或者多肽免受外肽酶的降解。研究表明，ad患者大脑皮质的斑块主要成分是aβ的n端谷氨酰胺残基分子在qc的催化作用下形成的n端焦谷氨酸化(pe)的aβ变体，即pe-aβ。相较于aβ，pe-aβ具有更强的神经毒性，更高的稳定性和抗酶解能力，聚集速度更快并可以进一步促进aβ聚集等。同时，qc高表达可以通过催化产生pe-ccl2等因子而诱发系统性神经炎症等，进一步加速ad的发生发展。另一方面，qc特异性高表达已被证实是ad发病早期的一种特异性病理变化。可见，qc高表达是ad发病、发展的关键因素之一。目前已有qc抑制剂相关研究报道，如pbd150分子有3个主要的药效团：锌结合结构、氢键供体和苯基，该化合物对ad模型小鼠治疗6个月后，aβ3-42表达水平有所降低，且表现出较低的毒性。pq912是一种苯并咪唑类qc抑制剂，可在小鼠ad模型中降低了pe-aβ的水平，已经进入临床试验阶段。sen177是通过药效团模型筛选出来的化合物，以甲基三氮唑为锌离子结合基团，具有良好的人类谷氨酰胺酰基环化酶(hqc)抑制活性等。然而，已报道qc抑制剂仍存在诸多不足之处，且种类较少。故，新qc抑制剂的开发已成当务之急。

技术实现思路

1、基于上述现有技术的不足，本发明的目的在于提供姜黄素类化合物的应用，旨在提供更多的qc抑制剂，为抑制qc、治疗qc高表达相关疾病提供更多的选择。

2、本发明的技术方案如下：

3、本发明的第一方面，提供姜黄素类化合物在制备qc抑制剂中的应用，所述姜黄素类化合物的结构式为：

4、

5、其中，r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10各自独立地选自h、羟基、甲氧基中的一种，且r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10中的至少一个基团为羟基；r11为h或羟基；表示此处为单键或双键；上述结构式中的两个环中至少有一个是苯环。

6、可选地，所述qc抑制剂包括活性成分和药学上可接受的载体，所述活性成分包括姜黄素类化合物，所述药学上可接受的载体包括赋形剂、助流剂、稀释剂、防腐剂、着色剂、矫味剂、润湿剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂、乳化剂中的至少一种。

7、可选地，所述qc抑制剂的剂型包括颗粒剂、片剂、胶丸剂、胶囊剂、散剂、锭剂、糊剂、溶液剂中的一种。

8、本发明的第二方面，提供姜黄素类化合物在制备用于治疗qc高表达相关疾病的药物中的应用，所述姜黄素类化合物的结构式为：

9、

10、其中，r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10各自独立地选自h、羟基、甲氧基中的一种，且r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10中的至少一个基团为羟基；r11为h或羟基；表示此处为单键或双键；上述结构式中的两个环中至少有一个是苯环。

11、本发明的第三方面，提供姜黄素类化合物在制备用于治疗ad的药物中的应用，所述姜黄素类化合物的结构式为：

12、

13、其中，r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10各自独立地选自h、羟基、甲氧基中的一种，且r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10中的至少一个基团为羟基；r11为h或羟基；表示此处为单键或双键；上述结构式中的两个环中至少有一个是苯环。

14、可选地，所述药物包括活性成分和药学上可接受的载体，所述活性成分包括姜黄素类化合物，所述药学上可接受的载体包括赋形剂、助流剂、稀释剂、防腐剂、着色剂、矫味剂、润湿剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂、乳化剂中的至少一种。

15、可选地，所述药物的剂型包括颗粒剂、片剂、胶丸剂、胶囊剂、散剂、锭剂、糊剂、溶液剂中的一种。

16、本发明的第四方面，提供姜黄素类化合物在制备用于检测qc的试剂盒中的应用，所述姜黄素类化合物的结构式为：

17、

18、其中，r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10各自独立地选自h、羟基、甲氧基中的一种，且r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10中的至少一个基团为羟基；r11为h或羟基；表示此处为单键或双键；上述结构式中的两个环中至少有一个是苯环。

19、本发明的第五方面，提供姜黄素类化合物在制备用于诊qc高表达相关疾病的试剂盒中的应用，所述姜黄素类化合物的结构式为：

20、

21、其中，r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10各自独立地选自h、羟基、甲氧基中的一种，且r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10中的至少一个基团为羟基；r11为h或羟基；表示此处为单键或双键；上述结构式中的两个环中至少有一个是苯环。

22、可选，所述姜黄素类化合物包括以下化合物中的至少一种：

23、

24、

25、有益效果：本发明提供的姜黄素类化合物两侧环上的羟基可与qc蛋白活性中心口袋底部的锌离子螯合，从而相互作用，产生良好的抑制活性。同时羰基可与gln304产生氢键作用，如此可进一步增加姜黄素类化合物与qc蛋白活性中心的紧密结合，抑制qc活性。因此，本发明提供的姜黄素类化合物可用于制备qc抑制剂，为抑制qc、治疗qc高表达相关疾病提供更多的选择。

技术特征：

1.姜黄素类化合物在制备谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂中的应用，所述姜黄素类化合物的结构式为：

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂包括活性成分和药学上可接受的载体，所述活性成分包括姜黄素类化合物，所述药学上可接受的载体包括赋形剂、助流剂、稀释剂、防腐剂、着色剂、矫味剂、润湿剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂、乳化剂中的至少一种。

3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂的剂型包括颗粒剂、片剂、胶丸剂、胶囊剂、散剂、锭剂、糊剂、溶液剂中的一种。

4.姜黄素类化合物在制备用于治疗谷氨酰胺酰基环化酶高表达相关疾病的药物中的应用，所述姜黄素类化合物的结构式为：

5.姜黄素类化合物在制备用于治疗阿尔茨海默症的药物中的应用，所述姜黄素类化合物的结构式为：

6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述药物包括活性成分和药学上可接受的载体，所述活性成分包括姜黄素类化合物，所述药学上可接受的载体包括赋形剂、助流剂、稀释剂、防腐剂、着色剂、矫味剂、润湿剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂、乳化剂中的至少一种。

7.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述药物的剂型包括颗粒剂、片剂、胶丸剂、胶囊剂、散剂、锭剂、糊剂、溶液剂中的一种。

8.姜黄素类化合物在制备用于检测谷氨酰胺酰基环化酶的试剂盒中的应用，所述姜黄素类化合物的结构式为：

9.姜黄素类化合物在制备用于诊断谷氨酰胺酰基环化酶高表达相关疾病的试剂盒中的应用，所述姜黄素类化合物的结构式为：

10.根据权利要求1-9任一项所述的应用，其特征在于，所述姜黄素类化合物包括以下化合物中的至少一种：

技术总结
本发明公开姜黄素类化合物的应用，涉及药物开发技术领域。姜黄素类化合物在制备谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂中的应用，所述姜黄素类化合物的结构式为：其中，R<subgt;1</subgt;、R<subgt;2</subgt;、R<subgt;3</subgt;、R<subgt;4</subgt;、R<subgt;5</subgt;、R<subgt;6</subgt;、R<subgt;7</subgt;、R<subgt;8</subgt;、R<subgt;9</subgt;、R<subgt;10</subgt;各自独立地选自H、羟基、甲氧基中的一种，且R<subgt;1</subgt;、R<subgt;2</subgt;、R<subgt;3</subgt;、R<subgt;4</subgt;、R<subgt;5</subgt;、R<subgt;6</subgt;、R<subgt;7</subgt;、R<subgt;8</subgt;、R<subgt;9</subgt;、R<subgt;10</subgt;中的至少一个基团为羟基；R<subgt;11</subgt;为H或羟基；表示此处为单键或双键；上述结构式中的两个环中至少有一个是苯环。本发明提供的姜黄素类化合物两侧环上的羟基可与QC蛋白活性中心口袋底部的锌离子螯合，从而相互作用，产生良好的抑制活性，进而可用于制备QC抑制剂。

技术研发人员：吴海强,许晨舒,王卓然,何攀,熊炜,郑楷
受保护的技术使用者：深圳大学
技术研发日：
技术公布日：2024/9/26