青蒿素在制备抗肿瘤药物中的应用

本发明属于医药，具体涉及青蒿素在制备抗肿瘤药物中的用途。

背景技术：

1、淋巴细胞激活基因-3(lag-3)在多种实体瘤的肿瘤浸润淋巴细胞中高表达，当lag3与其配体结合后，可以抑制t细胞活化，影响t细胞功能。纤维蛋白原相关蛋白1(fgl1)是lag-3的主要配体，lag-3与fgl1结合可以抑制t细胞活化，阻断lag3/fgl1通路可以激活t细胞从而提高抗肿瘤免疫效果。fgl1在生理状态下由肝脏分泌，但其在非小细胞肺癌、黑色素瘤、结直肠癌等实体瘤中高表达，lag3/fgl1可以不依赖于pd-1/pd-l1通路独立发挥免疫抑制性作用。抗pd-1/pd-l1免疫疗法是治疗肺癌、结直肠癌、黑色素瘤等实体恶性肿瘤的方法之一，但不同病人之间响应率差异较大，因此提高其疗效对于恶性肿瘤的治疗至关重要。通过靶向lag3/fgl1通路增强抗肿瘤免疫治疗的效果是增强免疫治疗疗效的关键策略之一。三基序蛋白21(trim21)是fgl1的e3泛素连接酶,可以泛素化降解fgl1。

2、青蒿素是一种传统中药，以其对疟疾的显著疗效而闻名。它是黄花蒿的天然产物，一直被用作治疗疟疾的一线药物。除了对疟疾有效外，青蒿素最近还显示出抗病毒、抗炎和治疗自身免疫疾病的潜力。以前对青蒿素抗癌作用的研究主要基于其抗疟机制，即通过产生自由基和活性氧杀死疟原虫。目前世界范围内未曾有过青蒿素关于制备抗肿瘤药物的报道。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供青蒿素在制备抗肿瘤药物中的新用途。

2、首先，本发明经动物实验发现，腹腔注射青蒿素对小鼠肺癌、肠癌、黑色素瘤等肿瘤有明显的抑制作用，并能够促进肿瘤的免疫治疗效果。

3、进一步研究表明，青蒿素通过促进trim21的表达降解纤维蛋白原相关蛋白1(fgl1)增强抗肿瘤免疫治疗效果。具体地：

4、实验中发现青蒿素能够降解肺癌、肠癌、黑色素瘤细胞的fgl1蛋白。

5、实验中发现青蒿素能激活trim21的表达，进而促进fgl1的降解，增强t细胞的抗肿瘤功能。

6、从而，本发明提供青蒿素在制备治疗肺癌、肠癌、黑色素瘤等肿瘤的药物中的应用。

7、进一步地，本发明提供青蒿素与pd-1抗体联用在制备治疗肺癌、肠癌、黑色素瘤等肿瘤的药物中的应用。

8、进一步地，

9、青蒿素可以作为fgl1抑制剂；或者，

10、青蒿素可以作为fgl1降解剂；或者，

11、青蒿素可以作为细胞内源trim21激活剂；或者，

12、青蒿素可以作为t细胞激活剂。

13、本发明还提供一种治疗肺癌、肠癌、黑色素瘤等肿瘤的药物组合物，包括青蒿素及药学上可接受的载体，青蒿素包括但不限于其药物活性小分子及其衍生物。

14、进一步地，所述药物组合物，包括青蒿素、pd-1抗体、pd-l1抗体及药学上可接受的载体，青蒿素包括但不限于其药物活性小分子及其衍生物。

15、上述药物组合物的剂型可以为片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂或口服液体剂。

16、进一步地，所述肿瘤包括慢性骨髓白血病、急性淋巴细胞白血病、非霍金性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、肺癌、乳腺癌、结肠癌、胃癌、胰腺癌、前列腺癌、肾癌、宫颈癌、甲状腺癌、子宫癌、神经内分泌癌、头颈癌、鼻咽癌、睾丸癌、基底细胞皮肤癌、鳞状细胞皮肤癌、皮肤纤维肉瘤突出症、梅克尔细胞癌、胶质母细胞瘤、神经胶质瘤、肉瘤、间皮瘤等。

17、与现有技术相比，本发明有如下优势：

18、促进肺癌的免疫治疗：在小鼠体内，与对照组相比，单独腹腔注射青蒿素可抑制肺癌肿瘤的生长，将青蒿素和pd-1抗体联合使用显著提高了pd-1抗体治疗的效果。

19、青蒿素是临床通过安全性评估的药物，该发明属于老药新用的联合治疗策略，成本低廉。

技术特征：

1.青蒿素在制备抗肿瘤的药物中的应用，是青蒿素通过促进trim21的表达降解纤维蛋白原相关蛋白1增强抗肿瘤免疫治疗效果。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述肿瘤为肺癌、肠癌或黑色素瘤。

3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述药物为fgl1抑制剂，或者为fgl1降解剂；或者为细胞内源trim21激活剂；或者为t细胞激活剂。

4.一种抗肿瘤的药物组合物，包括青蒿素及药学上可接受的载体，所述青蒿素包括其药物活性小分子及其衍生物。

5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，包括青蒿素、pd-1抗体、pd-l1抗体及药学上可接受的载体。

6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，剂型为片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂或口服液体剂。

技术总结
本发明属于医药技术领域，具体为青蒿素在制备抗肿瘤药物中的用途。本发明经动物实验发现，腹腔注射青蒿素对小鼠肺癌、肠癌、黑色素瘤等肿瘤有明显的抑制作用，并能够促进肿瘤的免疫治疗效果。其作用机理是青蒿素通过促进TRIM21的表达降解纤维蛋白原相关蛋白1(FGL1)增强抗肿瘤免疫治疗效果；具体地青蒿素能够降解肺癌、肠癌、黑色素瘤细胞的FGL1蛋白，能激活TRIM21的表达，进而促进FGL1的降解，增强T细胞的抗肿瘤功能；因此青蒿素可用于制备治疗肺癌、肠癌、黑色素瘤等肿瘤的药物；将青蒿素和PD‑1抗体联合使用可显著提高了PD‑1抗体治疗的效果。青蒿素来源广泛，成本低廉，使用安全。

技术研发人员：张春翌,张宇琛,古杰
受保护的技术使用者：复旦大学
技术研发日：
技术公布日：2024/9/9