牛磺熊去氧胆酸盐在制备COL4A3基因突变肾脏损伤治疗药物中的应用

本发明涉及药物，具体地说，是牛磺熊去氧胆酸盐在制备col4a3基因突变肾脏损伤治疗药物中的应用。

背景技术：

1、慢性肾脏病(chronic kidney disease，ckd)是全球范围内重要的健康问题，造成具大的社会和经济负担。遗传因素是ckd发病的重要原因，既往文献报道25％左右的ckd患者具有阳性家族史，但是目前仍缺乏机制研究和治疗药物。

2、iv型胶原(collagen type iv，col4as)突变已被确定为遗传性ckd的最常见原因，是导致alport综合征(as)、薄基底膜肾病(tbmn)、遗传性局灶节段性硬化性肾病(fsgs)的重要致病原因。该类患者在儿童期即可发病，部分患者中年时即可进展至终末期肾脏病(esrd)。尽管临床经验提示抗血管紧张素系统抑制剂(ras抑制剂)可以减少这类患者尿蛋白，延缓肾功能减退，但效果有限，因此目前尚无治疗col4as突变相关疾病的有效方法。因此，深入探讨col4a3基因突变的干预机制，探讨新的治疗靶点具有重要临床意义。

3、col4as由7s结构域、具有gly-x-y重复的胶原结构域、非胶原结构域(nc1)构成。其中iv型胶原α3α4α5(由col4a3/4/5基因编码)在足细胞内质网中合成，通过三条肽链的nc1区域交联形成异源三聚体，然后分泌到细胞外基质中构建肾小球基底膜(gbm)，以维持肾小球滤过屏障功能的完整性。我们的前期研究证实，突变的iv型胶原分子无法正确组装为三螺旋结构，在内质网发生异常折叠、蓄积，导致内质网应激性病变，进一步激活tlr/myd88/p38 mapk通路、促进凋亡，导致肾脏损伤，并刺激炎症介质分泌介导肾小球及肾间质病变。明确了col4a3突变导致肾脏损伤的致病机制。突变小鼠逐渐出现肾小球基底膜厚薄不均、肾小球毛细血管袢开放不良、肾小球足细胞足突融合，小鼠血肌酐(scr)水平升高、尿蛋白升高，符合人类疾病进展过程(肾小球基底膜病变、足细胞脱落、足突融合，临床表现为血肌酐进行性升高、蛋白尿伴镜下血尿)。

4、牛磺熊去氧胆酸(tauroursodeoxycholic acid，tudca)是一种是内质网应激的有效抑制剂。同时，它也是一种分子伴侣药物，可以稳定蛋白质结构、帮助错误折叠的蛋白质正确折叠和分泌。临床上广泛用于胆汁淤积性肝病、肌萎缩侧索硬化症等的治疗。可以安全、长期服用，对于儿童患者同样适用。目前对tudca的药理机制已经有全面研究，证明tudca在缺血再灌注、急性心梗、帕金森病急慢性模型中可降低内质网应激、氧化应激、抑制细胞凋亡和减轻炎症。提示tudca具有良好的应用前景。

5、中国专利文献cn115135323a公开了一种药物组合物。中国专利文献cn115484940a公开了用于鼻内递送的肾上腺素药物制剂。但是关于牛磺熊去氧胆酸盐在制备col4a3基因突变肾脏损伤治疗药物中的应用目前还未见报道。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供牛磺熊去氧胆酸盐(tudca)的新用途。

2、本发明的第一方面，提供牛磺熊去氧胆酸盐在制备iv型胶原(collagen type iv，col4as)基因突变肾脏损伤治疗药物中的应用。

3、进一步地，所述的col4a3基因突变肾脏损伤治疗药物是以牛磺熊去氧胆酸盐作为唯一活性成份或者是包含牛磺熊去氧胆酸盐的药物组合物。

4、进一步的，所述的col4a3基因突变肾脏损伤治疗药物包含治疗有效量的牛磺熊去氧胆酸盐，和药学上可接受的辅料。

5、进一步地，牛磺熊去氧胆酸盐有效改善足细胞内iv型胶原异常折叠和分泌，改善内质网应激反应，抑制肾脏后续炎症进展，明显改善肾小球毛细血管袢开放、足细胞足突融合，显著减轻肾脏病变，延缓肾病进展。

6、本发明的第二方面，提供牛磺熊去氧胆酸盐在制备遗传性慢性肾脏病治疗药物中的应用。

7、进一步地，所述的遗传性慢性肾脏病为col4as基因突变导致的遗传性慢性肾脏病。

8、本发明的第三方面，提供一种col4a3基因突变肾脏损伤治疗药物，所述的药物活性成分为牛磺熊去氧胆酸盐。

9、本发明的优点在于：

10、鉴于tudca的作用机制，本发明将这类药物应用在col4a3突变相关肾病的治疗中，探讨其在改善col4a3突变导致的足细胞损伤的获益机制。本发明将10周龄的野生型小鼠和同周龄col4a3突变小鼠，分为生理盐水处理野生型小鼠组、tudca处理野生型小鼠组、生理盐水处理突变小鼠组、tudca处理突变小鼠组。按照分组，每天灌胃一次，持续4个月(tudca组为50mg/kg，emd millipore)。同时，本发明在体外培养的过表达col4a3突变人足细胞系中进一步验证。结果显示，与纯合突变小鼠相比，tudca处理有效改善了突变组小鼠的足细胞内iv型胶原异常折叠和分泌，改善了内质网应激反应，抑制肾脏后续炎症进展，肾小球毛细血管袢开放明显改善、足细胞足突融合明显改善，显著减轻肾脏病变，延缓了肾病进展，同时未观察到发育异常，证实tudca的安全性，可成为col4a3突变的有效早期治疗药物，特别是在儿童患者中。

技术特征：

1.牛磺熊去氧胆酸盐在制备col4a3基因突变肾脏损伤治疗药物中的应用。

2.根据权利要求1所述的牛磺熊去氧胆酸盐在制备col4a3基因突变肾脏损伤治疗药物中的应用，其特征在于，所述的col4a3基因突变肾脏损伤治疗药物是以牛磺熊去氧胆酸盐作为唯一活性成份或者是包含牛磺熊去氧胆酸盐的药物组合物。

3.根据权利要求1所述的牛磺熊去氧胆酸盐在制备col4a3基因突变肾脏损伤治疗药物中的应用，其特征在于，所述的col4a3基因突变肾脏损伤治疗药物包含治疗有效量的牛磺熊去氧胆酸盐，和药学上可接受的辅料。

4.根据权利要求1所述的牛磺熊去氧胆酸盐在制备col4a3基因突变肾脏损伤治疗药物中的应用，其特征在于，牛磺熊去氧胆酸盐在制备改善足细胞内iv型胶原异常折叠和分泌，改善内质网应激反应，抑制肾脏后续炎症进展的药物中的应用。

5.根据权利要求1所述的牛磺熊去氧胆酸盐在制备col4a3基因突变肾脏损伤治疗药物中的应用，其特征在于，牛磺熊去氧胆酸盐在制备改善肾小球毛细血管袢开放、足细胞足突融合，显著减轻肾脏病变，延缓肾病进展的药物中的应用。

6.牛磺熊去氧胆酸盐在制备遗传性慢性肾脏病治疗药物中的应用。

7.根据权利要求6所述的牛磺熊去氧胆酸盐在制备遗传性慢性肾脏病治疗药物中的应用，其特征在于，所述的遗传性慢性肾脏病为col4as基因突变导致的遗传性慢性肾脏病。

8.一种col4a3基因突变肾脏损伤治疗药物，其特征在于，所述的药物活性成分为牛磺熊去氧胆酸盐。

技术总结
本发明涉及药物技术领域，具体是牛磺熊去氧胆酸盐(TUDCA)在制备COL4A3基因突变肾脏损伤治疗药物中的应用。TUDCA处理有效改善了突变组小鼠的足细胞内IV型胶原异常折叠和分泌，改善了内质网应激反应，抑制肾脏后续炎症进展，肾小球毛细血管袢开放明显改善、足细胞足突融合明显改善，显著减轻肾脏病变，延缓了肾病进展，同时未观察到发育异常，证实TUDCA的安全性，可成为COL4A3突变的有效早期治疗药物，特别是在儿童患者中。

技术研发人员：谢静远,靳远萌,余舒文,顾向晨
受保护的技术使用者：上海交通大学医学院附属瑞金医院
技术研发日：
技术公布日：2024/11/11