一种治疗非小细胞肺癌KRASG12C突变的药物组合物及其应用的制作方法

本发明属于生物医药，具体涉及一种治疗非小细胞肺癌kras g12c突变的药物组合物及其应用。

背景技术：

1、在肺癌的所有病理类型之中，非小细胞肺癌(nsclc)最为常见，约占85％左右，而腺癌是最常见的nsclc类型，约占肺癌的40％，鳞癌占肺癌20％～30％。

2、21世纪初开始，应用于临床的靶向药物egfr-tki吉非替尼显著提高了晚期egfr突变敏感的肺腺癌患者的生存率，且不良反应轻。经过20多年的发展，癌症治疗的重心已经逐渐转移至精准医疗方向，靶向治疗已成为nsclc最主要的治疗方式之一，尤其是在大部分因发现患病后即处于中晚期、失去手术机会的nsclc患者之中。

3、目前，nsclc致癌驱动基因主要包括egfr、alk、kras、ros1、met、ret、braf、her2等，在中华医学会肺癌临床诊疗指南(2022版)中，已经将nsclc必检基因egfr、alk、ros1、ret、braf v600e和met14外显子跳跃突变作为1类推荐证据，扩展基因包括met扩增或过表达、her2、kras等在内的基因突变作为2a类推荐证据。随着越来越多高效、低毒的新型靶向药物的出现，大多数患者的生存时间已经得到延长，这进一步凸显了基因检测的重要性，明确突变位点后采用合理的靶向治疗策略，在精准治疗之中使患者获益最大一直是人类医学的治疗目标。

4、ras是最常发生突变的癌基因，包括kras、nras和hras三种突变亚型，分别占86％、11％、3％。这些基因编码四种密切相关的蛋白(kras4a、kras4b、nras、hras)，其中kras在胰腺癌、结肠和肺癌中最常见。在nsclc中，kras基因突变在肺腺癌中更常见(20％-40％)，kras g12c是其最常见的亚型。尽管ras家族作为最早发现的肺癌驱动基因，目前国内临床还没有广泛应用的针对其靶点的有效药物。不过随着kras g12c共价抑制剂的研发推行使kras基因从“不可成药”转变为“可靶向药物靶点”，重新点燃了科学界对kras靶点的研究兴趣。

5、近年来，一些特异性靶向kras g12c蛋白的小分子抑制剂(索托拉西布、mrtx849、jnj-74699157和ly3499446)在临床前和i期临床研究中崭露头角。在ii期codebreak100研究中，安进公司研发的索托拉西布(又名amg510，sotorasib)用于治疗124例接受免疫治疗或者化疗后疾病进展的kras g12c突变nsclc患者，客观缓解率达37％，疾病控制率81％，中位缓解持续时间为11.1个月，中位无进展生存时间为6.8个月，中位总生存期为12.5个月。这是首次公布临床试验结果的kras g12c抑制剂，目前为止，全球唯一获批，但是索托拉西布价格昂贵、药物可及性差，并未广泛用于临床实践。其余药物，目前均在临床试验阶段。因此，对于kras g12c突变肺癌患者而言，尚需要探寻具有更好疗效和/或较少不良反应的治疗方案。

6、青蒿琥酯是青蒿素的衍生物，可以杀灭疟原虫，用来治疗疟疾。随着越来越多的人研究青蒿琥酯，发现青蒿琥酯的作用不仅局限于治疗疟疾，也能治疗其他疾病。青蒿琥酯具有抗人类巨细胞病毒、抗乙型肝炎病毒、抗丙型肝炎病毒等的作用。在一些癌症的治疗中也有一定的作用，青蒿琥酯对人的肝癌细胞、宫颈癌细胞和鼻咽癌细胞具有较强的抑制作用；青蒿琥酯可以下调cdk2、cdk4、cyclindl等基因的表达，抑制细胞周期，从而抑制胶质瘤细胞增殖；已有研究表明，青蒿琥酯可以与索拉非尼联合用药从而提升治疗肝癌的敏感性。然而，青蒿琥酯在肺癌中鲜有研究，在kras g12c突变的nsclc更未见报道。另外，国际上已经上市的mek单一靶点抑制剂曲美替尼(trametinib)，其适应证为恶性黑色素瘤以及联合甲磺酸达拉非尼胶囊适用于braf v600突变阳性的转移性nsclc患者。迄今为止，未见有关联合青蒿琥酯和曲美替尼的药物组合物应用于抗kras g12c突变的nsclc治疗的报道。

技术实现思路

1、鉴于现有技术中存在的技术问题，本发明旨在提供一种治疗非小细胞肺癌krasg12c突变的药物组合物及其应用。

2、本发明的目的之一在于提供一种治疗非小细胞肺癌kras g12c突变的药物组合物，所述的药物组合物包括曲美替尼和青蒿琥酯。

3、优选地，所述曲美替尼和青蒿琥酯的质量比为1:100。

4、本发明的目的之二在于提供一种治疗非小细胞肺癌kras g12c突变的药物组合物在制备用于治疗非小细胞肺癌kras g12c突变的药物中的应用。

5、优选地，所述药物由药物组合物与药学上可接受的载体制成。

6、优选地，所述药学上可接受的载体为所述的载体为缓释剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、吸附载体、表面活性剂或润滑剂。

7、优选地，所述药物的制剂形式为注射剂、片剂、颗粒剂或胶囊剂中的任一种。

8、优选地，所述的药物和药物组合物包括如下至少一种作用：

9、(1)抑制kras g12c基因突变肺癌细胞活性；

10、(2)抑制kras g12c基因突变肺癌细胞的增殖；

11、(3)抑制kras g12c基因突变肺癌肿瘤生长。

12、本发明有益效果：

13、本发明由曲美替尼和青蒿琥酯组合而成一种用于治疗非小细胞肺癌kras g12c突变的药物组合物。

14、目前通过细胞实验和动物实验以及从蛋白质组学和单细胞分析两个维度证实，曲美替尼和青蒿琥酯都可以治疗肺癌kras g12c基因突变的肿瘤细胞，但采用曲美替尼和青蒿琥酯联合药物组合干预方案较单药干预方案更显著地抑制肿瘤的生长，耐药时间显著延长，单药副反应减轻，且价格便宜。

15、本发明所述的药物组合干预方案可用于制备治疗kras g12c突变非小细胞肺癌的新型治疗药物，有望代替索托拉西布对肺癌kras突变患者进行治疗，具有重要的临床意义，为临床实践干预kras g12c突变肺癌患者提供新的治疗途径。

技术特征：

1.一种治疗非小细胞肺癌kras g12c突变的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物包括曲美替尼和青蒿琥酯。

2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述曲美替尼和青蒿琥酯的质量比为1:100。

3.如权利要求1所述的药物组合物在制备用于治疗非小细胞肺癌kras g12c突变的药物中的应用。

4.如权利要求3所述的药物组合物的应用，其特征在于，所述药物由药物组合物与药学上可接受的载体制成。

5.根据权利要求4所述的药物组合物应用，其特征在于，所述药学上可接受的载体为缓释剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、吸附载体、表面活性剂或润滑剂中的一种或几种。

6.根据权利要求3所述的药物组合物的应用，其特征在于，所述药物的制剂形式为注射剂、片剂、颗粒剂或胶囊剂中的任一种。

7.如权利要求4所述的药物组合物的应用，其特征在于，所述的药物和药物组合物包括如下至少一种作用：

技术总结
本发明提供了一种治疗非小细胞肺癌KRAS G12C突变的药物组合物及其应用，涉及生物医药技术领域。该药物组合物包括曲美替尼和青蒿琥酯，二者质量比为1:100。曲美替尼和青蒿琥酯药物组合物较单药更显著地抑制肿瘤的生长，耐药时间显著延长，单药副反应减轻，且价格便宜。本发明的药物组合物可用于制备治疗KRAS G12C突变非小细胞肺癌的新型治疗药物，具有重要的临床意义。

技术研发人员：杨波,王荣,王广舜,张卫东,孙长青,李霄贺,李明江,李磊
受保护的技术使用者：天津市第一中心医院
技术研发日：
技术公布日：2024/10/21