基于植酸-聚多巴胺-金属离子的纳米缓释剂及其应用

本发明涉及生物医药，具体涉及基于植酸-聚多巴胺-金属离子的纳米缓释剂及其应用。

背景技术：

1、干细胞治疗是一种利用干细胞的多能性和自我更新能力来治疗各种疾病和损伤的方法，其在再生医学、组织工程和疾病治疗中展现出广泛的应用前景。神经干细胞是一类具有自我更新及多向分化潜能的细胞，能够分化为特定的神经细胞，包括神经元和胶质细胞，这些细胞可以替代退化的功能细胞，重建神经系统的功能性回路。因此，移植神经干细胞替代病变或损伤的神经细胞对神经系统疾病具有巨大的治疗潜力。尽管神经干细胞具有极大的潜力，可以用于治疗神经系统疾病和损伤，但在其分化调控过程中仍存在诸多问题和挑战。例如：神经干细胞向特定神经细胞（如神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞）的分化效率较低；神经干细胞在分化过程中方向不可控，可能会产生不需要或不期望的细胞类型；神经干细胞分化过程需要精确的时空调控等。这些问题极大限制了神经干细胞在治疗应用中的安全性和有效性。

2、目前调控神经干细胞分化的方法主要包括化学信号、生物信号、基因编辑、物理信号等。以小分子化合物为代表的化学信号在调控干细胞分化中具有不可替代的作用。如申请号202210765632.1的专利公开了一种维甲酸-钙纳米缓释剂及其在促进干细胞向神经元分化中的应用，将维甲酸小分子化合物与无机金属离子ca2+结合构建纳米缓释剂，在溶酶体弱酸性微环境作用下可发生缓慢降解进而释放维甲酸小分子和ca2+，在时间和空间维度上实现神经干细胞的快速、精准调控。但该纳米缓释剂只能促进神经干细胞向神经元分化，而神经细胞除了神经元还有星形胶质细胞和少突胶质细胞，但目前促进神经干细胞定向分化成星形胶质细胞的报道较少。

3、植酸称为肌醇六磷酸，其优异的抗氧化、抗炎特性在神经系统疾病方面发挥潜在神经保护作用，但将植酸用于调控神经干细胞分化并未见相关报道。然而直接将植酸加入细胞外培养基中，植酸分子作用细胞的过程主要依赖浓度扩散，并且植酸分子也可能会与溶液中金属离子发生结合，这使得植酸的生物利用度较低。因此探索一种基于植酸的递送策略，以提高植酸的细胞利用度，进而实现对神经干细胞分化的定向调节，这对基于干细胞疗法的神经系统疾病的治疗具有重要的意义。

技术实现思路

1、针对上述现有技术，本发明的目的是提供基于植酸-聚多巴胺-金属离子的纳米缓释剂及其应用。本发明以多巴胺分子作为配位中间体，将植酸小分子和金属离子（cu2+、ag+、fe3+、al3+）相结合，制得在弱酸性条件下具有缓释能力的纳米缓释剂。植酸-聚多巴胺-金属离子复合纳米粒子经胞吞进入细胞后，在溶酶体弱酸性微环境作用下可发生分解并缓慢释放植酸小分子和金属离子，能够促进神经干细胞定向分化为星形胶质细胞，对基于干细胞疗法的神经系统疾病的治疗具有重要的意义。

2、为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

3、本发明的第一方面，提供植酸-聚多巴胺-金属离子的纳米缓释剂，所述植酸-聚多巴胺-金属离子的纳米缓释剂以多巴胺作为配位中间体，使植酸和金属离子结合；

4、所述植酸-聚多巴胺-金属离子纳米缓释剂在ph为5.5时，可释放植酸分子和金属离子。

5、优选的，所述金属离子选自cu2+、ag+、fe3+或al3+。

6、本发明的第二方面，提供植酸-聚多巴胺-金属离子的纳米缓释剂的制备方法，包括以下步骤：

7、将多巴胺水溶液加入植酸水溶液中，加热进行搅拌，再加入金属离子水溶液，用碱液调整ph至碱性，继续反应，反应结束后离心、洗涤、冻干，得到植酸-聚多巴胺-金属离子的纳米缓释剂。

8、优选的，所述多巴胺水溶液是将多巴胺溶解于双蒸水中得到的；所述植酸水溶液是将植酸溶解于双蒸水中得到的；所述金属离子水溶液是以金属盐为金属离子源，将金属盐溶解于双蒸水中得到的。

9、优选的，所述金属离子水溶液的浓度为 0.4m；所述多巴胺水溶液的浓度为0.2m；所述植酸水溶液的浓度为0.1m。

10、优选的，所述金属盐、多巴胺、植酸的摩尔比为4~16：2~4：1。

11、优选的，所述碱液为naoh溶液；所述naoh溶液的浓度为1m；用碱液调整ph为9.0。

12、优选的，所述加热的温度为60℃，加热的时间为30min；所述继续反应的温度为60℃，继续反应的时间为1~2h。

13、本发明的第三方面，提供植酸-聚多巴胺-金属离子的纳米缓释剂在如下1）-3）至少一项中的应用：

14、1）促进神经干细胞向星形胶质细胞定向分化；

15、2）制备促进神经干细胞向星形胶质细胞定向分化的培养基；

16、3）制备促进神经干细胞向星形胶质细胞定向分化的药物。

17、本发明的有益效果：

18、（1）本发明将植酸小分子和不同金属离子（cu2+、ag+、fe3+、al3+）相结合，创新性地以多巴胺分子为配位中间体，通过自组装制得在弱酸性条件下具有缓释能力的纳米缓释剂。该纳米缓释剂可被干细胞成功胞吞进入细胞溶酶体，在溶酶体弱酸微环境下（ph~5.5），纳米缓释剂被分解并缓慢释放游离的植酸分子和金属离子。该纳米化策略成功实现了细胞对有效组份的内化，提高了后续作用细胞分化的有效性。

19、（2）本发明的植酸-聚多巴胺-金属离子复合纳米缓释剂具有良好的细胞相容性，能够促进干细胞的定向分化，采用本发明的植酸-聚多巴胺-金属离子纳米缓释剂作用神经干细胞，可定向调节神经干细胞分化为星形胶质细胞。为干细胞定向分化提供了一种新颖的方法，对开发基于干细胞疗法的神经系统疾病的治疗具有重要的意义。

技术特征：

1.植酸-聚多巴胺-金属离子的纳米缓释剂，其特征在于，所述植酸-聚多巴胺-金属离子的纳米缓释剂以多巴胺作为配位中间体，使植酸和金属离子结合；

2.根据权利要求1所述的纳米缓释剂，其特征在于，所述金属离子选自cu2+、ag+、fe3+或al3+。

3.权利要求1或2所述的纳米缓释剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述多巴胺水溶液是将多巴胺溶解于双蒸水中得到的；所述植酸水溶液是将植酸溶解于双蒸水中得到的；所述金属离子水溶液是以金属盐为金属离子源，将金属盐溶解于双蒸水中得到的。

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述金属离子水溶液的浓度为 0.4m；所述多巴胺水溶液的浓度为0.2m；所述植酸水溶液的浓度为0.1m。

6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述金属盐、多巴胺、植酸的摩尔比为4~16：2~4：1。

7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述碱液为naoh溶液；所述naoh溶液的浓度为1m；用碱液调整ph为9.0。

8.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述加热的温度为60℃，加热的时间为30min；所述继续反应的温度为60℃，继续反应的时间为1~2h。

9.权利要求1或2所述的纳米缓释剂在如下1）-3）至少一项中的应用：

技术总结
本发明公开了基于植酸‑聚多巴胺‑金属离子的纳米缓释剂及其应用。将多巴胺水溶液加入植酸水溶液中，加热进行搅拌，再加入金属离子水溶液，用碱液调整pH至碱性，继续反应，反应结束后离心、洗涤、冻干，得到植酸‑聚多巴胺‑金属离子的纳米缓释剂。本发明将植酸小分子和金属离子（Cu<supgt;2+</supgt;、Ag<supgt;+</supgt;、Fe<supgt;3+</supgt;、Al<supgt;3+</supgt;）相结合，制得在弱酸性条件下具有缓释能力的纳米缓释剂。植酸‑聚多巴胺‑金属离子复合纳米粒子经胞吞进入细胞后，在溶酶体弱酸性微环境作用下可发生分解并缓慢释放植酸小分子和金属离子，能够促进神经干细胞定向分化为星形胶质细胞，对基于干细胞疗法的神经系统疾病的治疗具有重要的意义。

技术研发人员：王树萍,时佳培,张朔,刘宏,王金刚,孙春辉,任娜
受保护的技术使用者：济南大学
技术研发日：
技术公布日：2024/11/28