一种β-榄香烯在制备治疗子宫内膜异位症药物中的应用的制作方法

本申请属于生物、医药，具体涉及一种β-榄香烯在制备治疗和预防子宫内膜异位症中的应用。

背景技术：

1、子宫内膜异位症(endometriosis，ems)是指子宫内膜在子宫腔以外种植生长，反复出血引起疼痛、不孕的慢性、复杂性疾病；本病约累及10％～15％的育龄期妇女，严重危害女性健康。ems的治疗包括手术和药物治疗，ems的药物以调节激素及炎症为主，包括联合口服避孕药、孕激素、抗孕激素、促性腺激素释放激素激动剂、促性腺激素释放激素拮抗剂和芳香酶抑制剂，上述药物通过抑制卵巢功能以改善症状，但可引起围绝经期症状等不良反应，且在有生育要求的女性使用受到限制，ems患者亟需不影响生育，且副作用小的长期非激素治疗。从上述已知的药物治疗方法来看，现在药物治疗存在一定局限性。中医药作用于ems的临床疗效得到广泛认同，其最大优势是对卵巢功能无抑制作用。运用现代化的药理学研究方法，通过对中药来源的天然产物活性成分进行深入研究和筛选，开发出疗效好、副作用小的用于治疗子宫内膜异位症的药物势在必行。

2、子宫内膜异位症与铁超载(iron overload)及铁死亡(ferroptosis)抵抗相关，卵巢子宫内膜异位症异位病灶局部和腹腔局部微环境富含游离铁，导致异位内膜铁死亡抵抗能力增强，使其可在高铁环境中生长，实现子宫内膜的异位种植与增殖。聚焦铁超载与铁死亡抵抗，靶向异位内膜细胞铁死亡可为ems治疗提供新策略。铁蛋白由铁蛋白重链1(heavypolypeptide，fth1)和铁蛋白轻链(ferritin light chain，ftl)组成，负责游离铁的储存与释放。抑制fth1和ftl的表达可进一步增强游离铁释放，诱发氧化应激，有效诱导铁死亡。因此，靶向铁蛋白诱导铁死亡可为子宫内膜异位症提供非激素的治疗方案。

3、莪术(curcumae rhizoma)提取物，主要成分包括莪术醇、莪术二酮、莪术酮、β-榄香烯等，具有抗肿瘤、抗菌、抗血栓形成等多种药理作用。β-榄香烯(β-elemene)来源于姜黄科植物郁金、莪术等中药中，是一种倍半萜烯类化合物，化学式：c15h24，分子量：204.35，cas号：20307-84-0，具有抗肿瘤的活性，已广泛运用于肿瘤的辅助治疗中。

技术实现思路

1、现有技术中β-榄香烯已提示其抗多种肿瘤(肺癌、妇科肿瘤)、增加化疗敏感性活性。但是目前还尚未报道β-榄香烯能够用于子宫内膜异位症治疗的相关研究。

2、针对上述技术问题，本申请提供了一种β-榄香烯通过铁死亡途径抗子宫内膜异位症药物方面的应用，β-榄香烯作为一种天然单体，能够抑制关键铁蛋白fth1和ftl的表达，抑制gpx4表达，p-stat3、p-mapk14的磷酸化，逆转铁死亡抵抗，诱导异位内膜细胞铁死亡，从而实现一种抗子宫内膜异位症的新途径。

3、本申请具体技术方案如下：

4、本申请提供了β-榄香烯在预防或治疗子宫内膜异位症中的用途。

5、进一步的，本申请还提供了β-榄香烯在制备用于预防或治疗子宫内膜异位症的药物或制剂中的用途。

6、进一步的，本申请还提供了β-榄香烯在制备诱导异位子宫内膜细胞铁死亡的药物或制剂中的用途。

7、进一步的，本申请还提供了β-榄香烯在缓解子宫内膜异位症引起的痛经与慢性盆腔痛中的用途。

8、进一步的，本申请还提供了β-榄香烯在抑制子宫内膜异位症导致的囊肿/包块的用途。

9、进一步的，所述子宫内膜异位症包括：卵巢子宫内膜异位症、盆腔子宫内膜异位症、深部浸润的子宫内膜异位症、腹膜型子宫内膜异位症、远处转移型子宫内膜异位症。

10、进一步的，所述预防或治疗子宫内膜异位症或诱导异位子宫内膜细胞铁死亡是通过抑制铁蛋白fth1与ftl，抑制谷胱甘肽过氧化物酶gpx4的表达或抑制p-stat3、p-mapk14的磷酸化实现的。

11、进一步的，所述铁蛋白fth1的氨基酸序列如seq no:1所述；所述铁蛋白ftl的氨基酸序列如seq no:2所述；所述p-stat3的氨基酸序列如seq no:3所述；所述p-mapk14的氨基酸序列如seq no:4所述；所述gpx4的氨基酸序列如seq no:5所述。

12、进一步的，所述β-榄香烯的使用剂量为0.1～20mg/kg受试者，优选为4.15-12.5mg/kg受试者。

13、进一步的，本申请还提供了一种药物组合物，其包括β-榄香烯，优选所述药物组合物用于预防或治疗子宫内膜异位症；或者优选所述药物组合物用于诱导异位子宫内膜细胞铁死亡；或者优选所述药品组合物用于缓解子宫内膜异位症引起的痛经与慢性盆腔痛；或者优选所述药物组合物用于抑制子宫内膜异位症导致的囊肿/包块。

14、本申请β-榄香烯在医药用途上提供一种新的应用，揭示了β-榄香烯及含药榄香烯的药物组合具有开发成为子宫内膜异位症药物的前景，具有重要的社会及经济价值。

技术特征：

1.β-榄香烯在预防或治疗子宫内膜异位症中的用途。

2.β-榄香烯在制备用于预防或治疗子宫内膜异位症的药品或制剂中的用途。

3.β-榄香烯在制备诱导异位子宫内膜细胞铁死亡或逆转铁死亡抵抗的药品或制剂中的用途。

4.β-榄香烯在缓解子宫内膜异位症引起的痛经与慢性盆腔痛中的用途。

5.β-榄香烯在抑制子宫内膜异位症导致的囊肿/包块的用途。

6.根据权利要求1～5中任一项所述的用途，其中，所述预防或治疗子宫内膜异位症或诱导异位子宫内膜细胞铁死亡是通过抑制铁蛋白fth1与ftl的表达、抑制谷胱甘肽过氧化物酶gpx4的表达或抑制p-stat3、p-mapk14的磷酸化实现的。

7.根据权利要求6所述的用途，其中，所述铁蛋白fth1的氨基酸序列如seq no:1所述；

8.根据权利要求1～7中任一项所述的用途，其中，所述β-榄香烯的使用剂量为0.1～20mg/kg受试者。

9.一种药品组合物，其包括β-榄香烯，优选所述药品组合物用于预防或治疗子宫内膜异位症；或者优选所述药品组合物用于诱导异位子宫内膜细胞铁死亡；或者优选所述药品组合物用于缓解子宫内膜异位症引起的痛经与慢性盆腔痛；或者优选所述药物组合物用于抑制子宫内膜异位症所致的囊肿/包块。

技术总结
本申请提供一种β‑榄香烯在预防或治疗子宫内膜异位症中的应用，具体涉及β‑榄香烯在制备用于预防或治疗子宫内膜异位症的药物或制剂中的用途或其在制备诱导异位子宫内膜细胞铁死亡的药物或制剂中的用途。本申请首次发现了β‑榄香烯在子宫内膜异位症中的功能，尤其发现了其对异位子宫内膜细胞的铁蛋白FTH1与FTL的表达抑制作用，和对GPX4、p‑STAT3及p‑MAPK14的影响，并显示了其对子宫内膜异位症的有效的治疗效果。

技术研发人员：郑玮琳,符之逸,曹立幸
受保护的技术使用者：广东省第二人民医院（广东省卫生应急医院）
技术研发日：
技术公布日：2024/11/11