酰胺类生物碱在制备破骨细胞分化抑制剂中的应用

本发明涉及医药，更具体地，涉及酰胺类生物碱在制备破骨细胞分化抑制剂中的应用。

背景技术：

1、破骨细胞是一种降解骨的细胞，通过增加其骨吸收活性来启动正常的骨重塑。破骨细胞来源于骨髓或单核细胞谱系中的前体。该前体细胞经核因子-κb受体活化因子配体(rankl)的诱导，分化成为破骨细胞。破骨细胞是目前已知唯一具有骨吸收功能的细胞，在骨骼的形成、发育、重建和骨量的调节方面起着关键作用。机体的骨骼健康是由破骨细胞介导的骨吸收和成骨细胞介导的骨形成之间的动态平衡来决定的。破骨细胞的异常分化可能导致多种骨骼疾病，如骨质疏松、骨关节炎和骨转移等疾病。

2、目前临床上也主要以抑制破骨细胞分化的骨吸收抑制剂作为抗骨质疏松长期治疗的主要手段。临床上正在使用的骨吸收抑制剂主要有：(1)双磷酸盐类药物如乙醇酸膦酸盐，氯膦酸盐，帕米膦酸，卤素磷酸盐，磷酸艾伦，利塞膦酸钠，磷酸唑来膦，伊班膦酸钠等；(2)雌激素受体调控剂如他莫昔芬，托瑞米芬，屈洛昔芬，雷洛昔芬，阿佐昔芬，巴多昔芬，依普黄酮等；(3)新型的骨吸收抑制剂rankl单克隆抗体药物地诺单抗(denosumab，商品名prolia)。上述药物虽然能在一定程度上阻止骨密度下降，但存在着不同程度的副作用，如临床一线抗骨质疏松药物双膦酸盐类药物会引起骨脆性增加、下颌骨坏死；雷洛昔芬会引起静脉栓塞；rankl单克隆抗体价格昂贵且存在高感染风险、高血钙、下颌骨坏死、停药后骨量流失加剧等严重副作用。因此，亟需开发更安全、更有效的抗破骨细胞分化小分子药物。

技术实现思路

1、本发明的首要目的是克服上述现有技术中抑制破骨细胞分化的骨吸收抑制剂副作用较大、抑制rankl诱导的破骨细胞分化的小分子药物较少的问题，提供酰胺类生物碱在制备破骨细胞分化抑制剂中的应用。本发明特定的酰胺类生物碱对rankl诱导的破骨细胞分化具有显著的抑制作用，且细胞毒性小，具有良好的破骨细胞分化抑制活性，可用于制备破骨细胞分化抑制剂。

2、本发明的上述目的通过以下技术方案实现：

3、酰胺类生物碱在制备破骨细胞分化抑制剂中的应用，所述酰胺类生物碱具有如式(ⅰ)或式(ⅱ)所示结构：

4、

5、其中，r1为h或oh；

6、r2、r3、r4独立地为h、oh或c1～6烷氧基，或r2为h、oh或c1～6烷氧基，r3、r4与它们相连的碳原子共同形成如下片段结构：

7、

8、式(ⅰ)中，为碳碳双键或碳碳单键。

9、本发明的酰胺类生物碱可提取自地骨皮，见文献《地骨皮化学成分研究进展》，陆礼和等。

10、本发明的发明人研究发现，特定的酰胺类生物碱对rankl诱导的破骨细胞分化具有显著的抑制作用，且细胞毒性小，具有良好的抗破骨细胞分化活性，可用于制备破骨细胞分化抑制剂。

11、优选地，所述c1～6烷氧基为甲氧基。

12、优选地，所述酰胺类生物碱为编号1～6的化合物中的任意一种：

13、

14、本发明的发明人进一步研究发现，编号为1、4、6的酰胺类生物碱抑制破骨细胞分化的半抑制浓度更低，抗破骨细胞分化活性更好；编号为1、2、6的酰胺类生物碱抑制破骨细胞分化的选择抑制常数(si)更高，更加低毒有效。

15、优选地，所述破骨细胞分化抑制剂为治疗和/或预防破骨细胞分化导致的骨骼疾病的药物。

16、更为优选地，所述药物还包括药学上可接受的辅料。

17、进一步优选地，所述辅料为润滑剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、表面活性剂、抗氧剂或ph调节剂中的至少一种。

18、更为优选地，所述药物的剂型为注射液、片剂、口服液、颗粒剂或胶囊。

19、更为优选地，所述骨骼疾病为骨质疏松、骨关节炎或骨转移。

20、优选地，所述破骨细胞分化抑制剂为rankl诱导的破骨细胞分化的抑制剂。

21、优选地，所述酰胺类生物碱为酰胺类生物碱的氘同位素变体。

22、与现有技术相比，本发明的有益效果是：

23、本发明特定的酰胺类生物碱对rankl诱导的破骨细胞分化具有显著的抑制作用，且细胞毒性小，具有良好的抗破骨细胞分化活性，可用于制备破骨细胞分化抑制剂。

技术特征：

1.酰胺类生物碱在制备破骨细胞分化抑制剂中的应用，其特征在于，所述酰胺类生物碱具有如式(ⅰ)或式(ⅱ)所示结构：

2.根据权利要求1所述应用，其特征在于，所述c1～6烷氧基为甲氧基。

3.根据权利要求1所述应用，其特征在于，所述酰胺类生物碱为编号1～6的化合物中的任意一种：

4.根据权利要求1所述应用，其特征在于，所述破骨细胞分化抑制剂为治疗和/或预防破骨细胞分化导致的骨骼疾病的药物。

5.根据权利要求4所述应用，其特征在于，所述药物还包括药学上可接受的辅料。

6.根据权利要求5所述应用，其特征在于，所述辅料为润滑剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、表面活性剂、抗氧剂或ph调节剂中的至少一种。

7.根据权利要求4所述应用，其特征在于，所述药物的剂型为注射液、片剂、口服液、颗粒剂或胶囊。

8.根据权利要求4所述应用，其特征在于，所述骨骼疾病为骨质疏松、骨关节炎或骨转移。

9.根据权利要求1所述应用，其特征在于，所述破骨细胞分化抑制剂为rankl诱导的破骨细胞分化的抑制剂。

10.根据权利要求1所述应用，其特征在于，所述酰胺类生物碱为酰胺类生物碱的氘同位素变体。

技术总结
本发明涉及酰胺类生物碱在制备破骨细胞分化抑制剂中的应用，所述酰胺类生物碱具有如式(Ⅰ)或式(Ⅱ)所示结构：本发明特定的酰胺类生物碱对RANKL诱导的破骨细胞分化具有显著的抑制作用，且细胞毒性小，具有良好的抗破骨细胞分化活性，可用于制备破骨细胞分化抑制剂。

技术研发人员：顾琼,林雅婷,高珺
受保护的技术使用者：中山大学
技术研发日：
技术公布日：2025/2/20