羟喜树碱或其立体异构体、衍生物及其药学上可接受的盐在制备抗病毒药物中的应用

本发明涉及抗病毒，具体而言，涉及羟喜树碱或其立体异构体、衍生物及其药学上可接受的盐在制备抗病毒药物中的应用。

背景技术：

1、目前，干扰素(interferon,ifn)是机体细胞产生的一种细胞因子，具有抗病毒、抗肿瘤以及免疫调节等作用。其中，抗病毒是ifn最重要的功能之一。基于ifn强大和广谱的抗病毒活性，ifn依然是临床上治疗多种病毒(包括乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒等)感染疾病的常规疗法。以ifn-i信号通路为例，ifnα/β与其受体(ifnar1和ifnar2)结合后，导致jak(jak1/tyk2)家族激酶的酪氨酸磷酸化。磷酸化的jak进而诱导stat1与stat2的酪氨酸磷酸化。活化的stat1和stat2募集irf9以形成异源三聚体，然后进入核内并结合到干扰素刺激基因(interferon-stimulated genes,isgs)的上游序列干扰素刺激应答元件isre(ifn-stimulated response elements)上，进而诱导isgs大量的转录和表达，最终由这些isgs发挥抗病毒等功能。

2、蛋白翻译后修饰(post-translational modification,ptms)，对于蛋白稳定性、活性、亚细胞定位以及多种细胞信号途径都有着重要的作用。近年来赵英明教授课题组报道了发生在组蛋白赖氨酸上除乙酰化和甲基化外的10种新型酰化修饰，包括丙酰化、丁酰化、巴豆酰化、二羟基异丁酰化、3-羟基丁酰化、琥珀酰化、丙二酰化、戊二酰化、苯甲酰化和乳酸化。其中3-羟基丁酰化修饰是2016年赵英明教授团队首次报道的由β-羟基丁酸介导的蛋白质新型酰化修饰。3-羟基丁酰化修饰在调控基因转录、dna损伤修复和肿瘤发生等过程中发挥重要作用。然而，目前的基础研究尚未探索其对固有免疫特别是ifn介导的抗病毒功能的影响。

3、喜树碱是从喜树中分离得到的含量最高的一种细胞毒素生物碱，具有显著的生物活性，特异性抑制拓扑异构酶i。然而，因其毒性较大，国内外的研究学者开始对喜树碱进行结构修饰，合成多种活性衍生物，如羟喜树碱(hydroxycamptothecin，10-hcpt)。羟喜树碱在同类别植物来源生物碱中的抗肿瘤作用最强，且毒性较小，使其成为抗肿瘤研究的热点。因此，羟喜树碱因其价格合理使用安全毒副作用小等特点在临床上应用较为广泛，例如肝癌/肺癌/肠道癌等。目前，羟喜树碱在抗病毒免疫方面具有的重要功能尚未被报道。

4、鉴于此，特提出本发明。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供羟喜树碱或其立体异构体、衍生物及其药学上可接受的盐在制备抗病毒药物中的应用以解决上述技术问题。

2、本发明是这样实现的：

3、第一方面，本发明提供了一种羟喜树碱或其立体异构体、衍生物及其药学上可接受的盐在制备抗病毒药物中的应用。

4、第二方面，本发明还提供了羟喜树碱或其立体异构体、衍生物及其药学上可接受的盐在制备预防、改善或治疗病毒感染相关疾病药物中的应用，病毒感染相关疾病为乙型肝炎、肝硬化或肝纤维化。

5、本发明具有以下有益效果：

6、本发明发现ifn信号通路中的关键蛋白stat1的3-羟基丁酰化修饰会导致ifn抗病毒活性减弱。通过筛选小分子化合物库(selleck，l2000-z659310)，从214种小分子中筛选到羟喜树碱可以显著抑制ifn信号关键蛋白stat1的3-羟基丁酰化修饰。通过细胞模型和小鼠模型实验，证实了羟喜树碱能增强ifn信号(提高机体抗病毒基因的表达)来抑制细胞内病毒的复制能力。因此，羟喜树碱具有良好的抗广谱病毒作用，有望使其在临床上具有新的用途。同时也可能为病毒感染人群提供新的治疗策略。

技术特征：

1.羟喜树碱或其立体异构体、衍生物及其药学上可接受的盐在制备抗病毒药物中的应用。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述病毒选自能感染人的病毒。

3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述病毒选自：dna病毒、分节段rna病毒和非分节段rna病毒中的至少一种。

4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述病毒选自溶瘤病毒、布尼亚病毒目(bunyavirales)和正黏病毒科(orthomyxoviridae)中的至少一种病毒。

5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述溶瘤病毒选自：弹状病毒、牛痘病毒、疱疹病毒、麻疹病毒、新城疫病毒、腺病毒、甲病毒、细小病毒和肠道病毒中的至少一种。

6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述弹状病毒选自水疱性口炎病毒或马拉巴病毒。

7.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述分节段rna病毒选自布尼亚病毒目下的白纤病毒科(phenuiviridae)、内罗病毒科(nairoviridae)和沙粒病毒科(arenaviridae)中的至少一种病毒；

8.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物通过如下方式抗病毒：

9.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物还包括药学上可接受的载体；

10.羟喜树碱或其立体异构体、衍生物及其药学上可接受的盐在制备预防、改善或治疗病毒感染相关疾病药物中的应用，其特征在于，所述病毒感染相关疾病为乙型肝炎、肝硬化或肝纤维化。

技术总结
本发明公开了羟喜树碱或其立体异构体、衍生物及其药学上可接受的盐在制备抗病毒药物中的应用，涉及抗病毒技术领域。本发明发现通过筛选小分子化合物库，从214种中药单体小分子库中筛选到羟喜树碱可以显著抑制IFN信号关键蛋白STAT1的3‑羟基丁酰化修饰。通过细胞模型和小鼠模型实验，证实了羟喜树碱能增强IFN信号来抑制细胞内病毒的复制能力。因此，羟喜树碱具有良好的广谱抗病毒作用，有望使其在临床上具有新的用途。同时也可能为病毒感染人群提供新的治疗策略。

技术研发人员：郑慧,左宜波,汪琴
受保护的技术使用者：四川省医学科学院·四川省人民医院
技术研发日：
技术公布日：2025/1/6