一种基于生长得分的药物候选物筛方法与流程

本发明涉及生物技术、微生物学及药物研发领域，尤其涉及一种基于生长得分的药物候选物筛方法。

背景技术：

1、在药物开发领域，筛选候选药物是通往临床前及临床研究的关键环节，直接决定了哪些化合物能够进入进一步的临床前和临床研究，然而，当前的药物筛选方法聚焦于评估药物的特定生物活性，如受体结合、酶抑制或信号通路调节，细菌的生存状态，然而，这些方法存在一些局限性，这些方法往往仅考量单一生物效应，忽略了药物对细胞生长周期多阶段的潜在影响，缺乏整体性视角以全面展现药物的综合效应，尤为显著的是，对于细菌非生长阶段滞后期(即细胞分裂前的重要准备阶段)，保护细菌免受抗生素的影响，增加了细菌的耐受性，此外，数据解读的复杂性及传统方法所需的大量资源与时间，进一步增加了药物筛选过程中的不确定性和成本，限制了可评估候选药物的范围。

2、因此，迫切需要一种新的评估参数和筛选方法，能够更全面地反映候选药物对细胞生长周期各个阶段的具体影响，这种方法不仅能够更准确地识别出具有潜在药理活性的药物分子，还能为深入理解药物作用机制提供重要线索，从而推动药物研发的进步和创新，在生物学与微生物学领域，"growth metrics"(生长度量指标)是评估微生物(特别是细菌)生长状况不可或缺的工具集，涵盖了从细胞密度到代谢活性的多个维度，这些指标包括但不限于光学密度(od)——通过600nm波长光吸收快速评估细胞密度；菌落形成单位(cfu)——反映细胞存活与增殖能力的直接计数；生长速率与倍增时间，分别量化细胞数量随时间变化的快慢及翻倍所需时长；生物量，衡量单位体积内细胞总量；特定生长速率(μ)，评估单位生物量的增长效率；产量，即营养物质转化为生物量或产物的效率；代谢活性，通过呼吸率监测细胞代谢状态；荧光度量，用于检测特定细胞组分表达；散射光度量，间接评估细胞密度；溶解氧张力(dot)，作为细胞代谢活动和培养环境的一个关键指标；以及活性检测，确保细胞保持其生命特征。

3、生长度量指标中，虽然涵盖了从细胞密度、存活率到代谢活性的多个方面，但在分析微生物生长过程时，一个显著的不足是它们往往没有充分考虑到“滞后期(lag期)”的分析。

4、滞后期(lag)是微生物接种到新鲜培养基后，从适应新环境到开始对数生长之前的一段时间，在这个阶段，微生物细胞会进行一系列生理调整，如修复损伤、合成必要的酶和代谢产物、适应新的温度、ph值和营养条件等，然而，由于这些调整过程在细胞数量上并不立即表现为增长，因此传统的生长度量指标(如od、cfu、生长速率等)在lag期可能无法提供准确的信息。

5、忽视lag期的分析可能导致对微生物生长动力学的理解不全面，例如，在评估抗生素或环境压力对微生物生长的影响时，如果仅关注对数生长期或稳定期的变化，可能会忽略这些压力在lag期对微生物细胞产生的潜在影响，从而低估其整体效果。

6、为了更全面地理解微生物的生长过程，特别是筛选药物时，需要准确监测和量化lag期的方法，目前包括结合使用多种生长度量指标，如同时监测od和代谢活性，以及采用更先进的单细胞分析技术来观察细胞在lag期的行为变化，此外，利用数学模型和生物信息学工具对生长数据进行深入分析，用于揭示lag期的调控机制和影响因素，这些方法需要更复杂的方法进行检测、花费较大。

技术实现思路

1、为了克服现有技术需要更复杂的方法进行检测、花费较大，限制了可评估候选药物范围的问题。

2、本发明的技术方案为：一种基于生长得分的药物候选物筛方法，通过量化候选物对细胞生长周期的影响来计算“生长得分”，利用“生长得分”对候选物进行排序，以优先选择具有高得分的药物候选物。

3、作为优选，其具体步骤如下：

4、s1：将细菌生长曲线的几何形状分解

5、s11：滞后期：此阶段细菌适应新环境，生长速率极低，曲线表现为接近水平的直线，通过拟合该阶段数据，确定滞后期长度及其对应的生长速率；

6、s12：指数生长期：细菌生长速率恒定，曲线呈现为斜率恒定的直线，通过计算该阶段直线的斜率，评估细菌的快速增殖能力；

7、s13：稳定期：资源受限，生长速率减缓至零，曲线趋于水平，记录该阶段的持续时间及最终细胞密度；

8、s2：“生长得分”的定义与计算

9、s21：将上述三个阶段的几何形状视为细菌生长轨迹的集合，其中每个阶段的面积(或积分)代表该阶段细胞数量的累积增长；

10、s22：定义“生长得分”为整个生长周期内所有阶段面积(或积分)的总和，该得分综合反映了细菌从接种到稳定期的整体生长能力；

11、s23：通过数学公式或算法，将每个阶段的几何参数转化为“生长得分”的计算因子，确保得分的准确性和可比性；

12、s3：药物筛选应用

13、s31：在不同药物处理条件下，分别绘制细菌生长曲线并进行几何形状分解；

14、s32：计算每种药物处理下的生长得分，并与无药物处理的对照组进行比较；

15、s33：根据生长得分的降低程度，评估药物对细菌生长的抑制作用，筛选出具有潜在治疗效果的药物候选物。

16、作为优选，s23中几何参数包括长度、斜率和最终密。

17、本发明的有益效果：

18、1、引入了“生长得分”这一概念，用于量化候选物对整个细胞生长周期的影响，为药物候选物的筛选提供了一个全面评估细胞生长周期影响的新参数，该方法有助于为新药发现优先考虑高价值的候选物，通过精准量化候选物对细胞生长周期的具体影响，从而科学、系统地筛选、评估其潜在的药理学价值，此策略不仅高效且准确，特别适用于抗菌药物的早期发现阶段，确保精准地识别出具有潜在抗菌活性的药物分子，能够更准确地预测候选物的潜在效果和安全性，从而提高新药发现的效率和成功率；

19、2、全面性：通过几何形状分解，全面考虑了细菌生长的全过程，包括滞后期、指数生长期和稳定期，提高了生长评估的准确性；

20、3、量化性：引入“生长得分”作为量化指标，便于不同实验条件及药物处理下的生长状态进行直接比较；

21、4、高效性：基于几何形状的分析方法简化了数据处理流程，提高了药物筛选的效率和准确性。

技术特征：

1.一种基于生长得分的药物候选物筛方法，其特征在于：通过量化候选物对细胞生长周期的影响来计算“生长得分”，利用“生长得分”对候选物进行排序，以优先选择具有高得分的药物候选物。

2.根据权利要求1所述的基于生长得分的药物候选物筛方法，其特征在于，其具体步骤如下：

3.根据权利要求2所述的基于生长得分的药物候选物筛方法，其特征在于：s23中几何参数包括长度、斜率和最终密。

技术总结
本发明涉及生物技术、微生物学及药物研发领域，尤其涉及一种基于生长得分的药物候选物筛方法，通过量化候选物对细胞生长周期的影响来计算“生长得分”，利用“生长得分”对候选物进行排序，以优先选择具有高得分的药物候选物；本发明引入了“生长得分”这一概念，用于量化候选物对整个细胞生长周期的影响，为药物候选物的筛选提供了一个全面评估细胞生长周期影响的新参数，该方法有助于为新药发现优先考虑高价值的候选物，通过精准量化候选物对细胞生长周期的具体影响，从而科学、系统地筛选、评估其潜在的药理学价值，此策略不仅高效且准确，特别适用于抗菌药物的早期发现阶段，确保精准地识别出具有潜在抗菌活性的药物分子。

技术研发人员：米凯霞,蒋政,周心童,韩亚平
受保护的技术使用者：北京吉检医疗科技有限公司
技术研发日：
技术公布日：2025/2/13