一种磷酸二酯酶抑制剂在制备预防和/或治疗肺动脉高压药物中的应用

本发明属于医药领域，涉及肺动脉高压的治疗药物，具体涉及一种磷酸二酯酶抑制剂在制备预防和/或治疗肺动脉高压药物中的应用。

背景技术：

1、肺动脉高压(pah)是一种病理生理疾病，可能涉及多种临床条件，并可能与多种心血管和呼吸系统疾病有关，其危害性大，致死率高，且多发于女性和老年人。肺动脉高压基于右心导管插入术(rhc)的血液动力学来进行定义，其在静息时平均肺动脉压(mpap)＞20mmhg。肺动脉高压的特征是由于肺小动脉的重塑和闭塞而导致肺血管阻力增加，如果不及时治疗，肺动脉高压会导致右心室(rv)过度肥大，并最终导致右心室衰竭和死亡。肺动脉高压(pah)作为一种破坏性疾病，可以通过各种不同的机制影响肺循环，使得多种疾病的过程复杂化。有研究表明，全球总人口中有大约1％受到肺动脉高压的影响，这个数字在65岁以上的人口中则增加到了10％以上。

2、由于肺动脉高压的发展过程与多种因素相关，故其发病的生理病理机制仍未完全确定。在肺动脉高压形成中，肺血管狭窄进而导致血管阻力逐渐上升，同时肺血管系统的结构和功能也会发生异常，例如肺血管壁重塑、血栓的形成以及肺血管的收缩使得肺血管阻力(pvr)增加，右心室后负荷不断增加最终导致右心衰竭。随着相关研究的深入，肺血管重构和增生引起肺动脉阻塞被认为是肺动脉高压发病机制中最重要的一环，而这个过程十分复杂，包括细胞、分子、遗传等多方面的机制。有研究指出内皮细胞损伤所导致的内皮功能障碍，从而促使肺动脉平滑肌细胞(pasmcs)激活和异常增殖与pah发生有关。pasmcs可合成并分泌多种血管活性物质，是决定肺动脉壁厚度的重要因素。在肺动脉高压患者中观察到的肺小动脉管壁增厚的原因是由于pasmcs的异常生长。pah发生时，pasmcs会由静止状态下的收缩表型向增殖状态下的合成表型转化，使得肺动脉平滑肌细胞过度增殖与凋亡受损，两者间的平衡失调，pasmcs异常增殖并发生迁移，从而导致肺血管结构的重塑。因此，使用pasmcs作为细胞模型来研究肺动脉高压的发病机制与治疗是十分有必要的。

3、血小板源性生长因子(platelet-derived growth factor，pdgf)主要在血小板、平滑肌细胞、内皮细胞和巨噬细胞中表达。pdgf其中的一个亚型pdgf-bb在pah模型研究中起到重要作用，pdgf-bb对血管平滑肌细胞的增殖有较强的诱导作用，在动物试验中也有证明，注射pdgf-bb可以促进pasmcs的增殖和迁移，从而促进血管壁的增厚。

4、肺动脉高压的主要治疗药物包括依前列醇及其衍生物、内皮素受体拮抗剂、钙通道阻滞剂等。磷酸二酯酶(phosphodiesterases,pdes)是一类可降解体内环状核苷酸中的磷酸二酯键，将环磷酸腺苷(camp)和环磷酸鸟苷(cgmp)水解成为无活性的5’-amp和5’-gmp的酶类。作为细胞内重要的第二信使，camp和cgmp在生命活动中起关键作用，主要参与了机体的免疫反应、细胞生长、分化、代谢、基因转录等生理活动和信号传导。最常用的磷酸二酯酶-5(pde-5)抑制剂是西地那非，主要通过增加细胞内的cgmp浓度来发挥药理作用，从而选择性地扩张血管，减少肺动脉平滑肌细胞的异常增殖。

5、传统的肺动脉高压治疗药物可以在一定程度上改善肺动脉高压患者的生活质量，然而很难逆转疾病的发展，且存在诸多不良反应，不仅价格昂贵，而且靶向血管重构和右心肥厚的治疗药物缺乏。因此，寻找更多治疗肺动脉高压的新药物是十分有必要的。

技术实现思路

1、本发明是为了克服现有技术中，现有肺动脉高压的主要治疗药物治疗效果不佳，缺少针对血管重构和右心肥厚的治疗药物的缺陷，提供了一种磷酸二酯酶抑制剂在制备预防和/或治疗肺动脉高压药物中的应用以克服上述缺陷。

2、为实现上述发明的目的，本发明通过以下技术方案实现：

3、第一方面，本发明提供了一种磷酸二酯酶抑制剂在制备预防和/或治疗肺动脉高压药物中的应用，所述磷酸二酯酶抑制剂为1-(4-(2,3-二氢-1h-茚并[5,6-b]呋喃-5(4h)-酮基)哌啶-4-基)-4-氯苯甲酸酯(以下简称dipches)，所述磷酸二酯酶抑制剂具有如下化学结构式：

4、

5、第二方面，本发明公开了一种磷酸二酯酶抑制剂药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗肺动脉高压药物中的应用，其特征在于：其特征在于：所述磷酸二酯酶抑制剂为1-(4-(2,3-二氢-1h-茚并[5,6-b]呋喃-5(4h)-酮基)哌啶-4-基)-4-氯苯甲酸酯。

6、进一步的，所述药学上可接受的盐为由药学上可接受的无毒碱或酸制备的盐。

7、进一步的，所述药学上可接受的盐为与以下酸形成的盐：乙酸、盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、苯甲酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、草酸、乙醛酸、天冬氨酸、酒石酸、2，5-二羟基苯甲酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、月佳基磺酸、氢醌磺酸和对甲苯磺酸中的一种或多种。

8、第三方面，本发明还公开了一种磷酸二酯酶抑制剂及其药学上可接受的盐在制备抑制肺血管重构和右心肥厚药物中的应用，其特征在于：所述磷酸二酯酶抑制剂为1-(4-(2,3-二氢-1h-茚并[5,6-b]呋喃-5(4h)-酮基)哌啶-4-基)-4-氯苯甲酸酯。

9、第四方面，本发明还公开了一种磷酸二酯酶抑制剂及其药学上可接受的盐在制备减少肺动脉平滑肌细胞异常增殖药物中的应用，其特征在于：所述磷酸二酯酶抑制剂为1-(4-(2,3-二氢-1h-茚并[5,6-b]呋喃-5(4h)-酮基)哌啶-4-基)-4-氯苯甲酸酯。

10、第五方面，本发明还公开了一种预防和/或治疗肺动脉高压的药物，其特征在于：包含磷酸二酯酶抑制剂或磷酸二酯酶抑制剂药学上可接受的盐，所述磷酸二酯酶抑制剂为1-(4-(2,3-二氢-1h-茚并[5,6-b]呋喃-5(4h)-酮基)哌啶-4-基)-4-氯苯甲酸酯。

11、进一步的，所述磷酸二酯酶抑制剂或其可接受的盐的用量为0.5～5mg/kg/d。

12、进一步的，所述药物的剂型为注射剂、胶囊剂、片剂、颗粒剂、混悬剂、乳剂、喷雾剂、散剂、脂质体、口服液、滴丸中的一种。。

13、进一步的，所述所述药物的给药方式为肌肉注射、皮下注射、静脉注射、口服给药、舌下含服、病灶内或脑内或植入的递送、喷雾给药中的一种或多种。

14、因此，本发明具有以下有益效果：

15、(1)本发明公开的磷酸二酯酶抑制剂dipches可以有效减少肺动脉平滑肌细胞异常增殖、迁移导致的肺血管重构，从而显著降低肺动脉压和右心室收缩压。

16、(2)本发明公开的磷酸二酯酶抑制剂dipches通过提高血清中cgmp的浓度，能有效减少心肌细胞死亡，具有心肌保护作用。

17、(3)本发明公开的磷酸二酯酶抑制剂dipches，在抑制肺血管重构和右心肥厚方面有针对性效果，其改善肺动脉高压各种临床症状的作用优于目前常用的肺动脉高压治疗药物。