一种PARPi的增敏剂在治疗恶性肿瘤中的应用

本发明涉及属于肿瘤治疗，具体涉及一种parpi的增敏剂在治疗恶性肿瘤中的应用。

背景技术：

1、去势抵抗性前列腺癌（mcrpc）是一种致命的疾病，因其侵袭性强和对雄激素拮抗疗法的抵抗性而著称。聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（parp）抑制剂（parpi）在同源重组（hr）缺陷的细胞中特别有效，例如缺乏brca1/2的细胞。然而，parpi单药治疗的实用性受到显著限制，只有10%~15%的brca1/2突变的mcrpc患者能够获得临床益处。因此，迫切需要为非brca突变的mcrpc患者开发创新的治疗策略。

技术实现思路

1、本发明的目的在于克服现有技术中存在的上述缺陷和不足，提供一种parpi的增敏剂在治疗恶性肿瘤中的应用。

2、为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案。

3、本发明公开了一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含泛素特异性肽酶10抑制剂和parp抑制剂。

4、进一步地，所述的泛素特异性肽酶10抑制剂为spautin-1；所述parp抑制剂为奥拉帕尼。

5、本发明还公开了一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含trmt10a的抑制剂和parp抑制剂。

6、进一步地，所述的trmt10a的抑制剂为shrna；所述的shrna核苷酸序列如seq idno.1~2中所示；所述parp抑制剂为奥拉帕尼。

7、本发明还公开了一种奥拉帕尼增敏剂，其特征在于，包含trmt10a的抑制剂和泛素特异性肽酶10。

8、进一步地，所述的trmt10a的抑制剂为shrna；所述的泛素特异性肽酶10抑制剂为spautin-1。

9、发明还公开了上述任一项所述的药物组合物或上述任一项所述的增敏剂在制备用于治疗恶性肿瘤的药物中的应用。

10、本发明还公开了spautin-1在制备治疗恶性肿瘤的药物中的应用。

11、进一步地，所述的药物还包括奥拉帕尼。

12、本发明还公开了检测trmt10a表达水平的试剂在制备用于恶性肿瘤辅助诊断产品中的应用。

13、本发明首次阐明了atm-trmt10a-brca1轴在介导hr修复和增强mcrpc中parpi效力中的关键作用。通过大量实验证明了trmt10a对于brca1到dna损伤位点的招募至关重要，从而促进hr修复。trmt10a的缺失抑制hr修复，使肿瘤细胞对parpi更加敏感。揭示了trmt10a在mcrpc中的表达上调，并受到泛素特异性肽酶10（usp10）的调控。spautin-1（usp10小分子抑制剂）显著导致trmt10a缺乏，并且在患者来源的异种移植（pdx）和细胞来源的异种移植（cdx）中使肿瘤对parpi敏感。我们的研究揭示了atm-trmt10a-brca1轴在parp抑制剂增敏中的重要作用，并为探索合成致死性提供了新的角度。这一机制可以通过parpi和spautin-1的组合进行治疗性利用，这可能使更广泛的非brca mcrpc患者受益。

14、与现有技术比，本发明的有益效果如下。

15、本发明首次提出trmt10a的缺失抑制hr修复，使肿瘤细胞对parpi更加敏感。在brca1非突变情况下，与parpi单药治疗相比，本发明parpi和spautin-1的联合使用更优。

技术特征：

1.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含泛素特异性肽酶10抑制剂和parp抑制剂。

2.如权利要求1药物组合物，其特征在于，所述的泛素特异性肽酶10抑制剂为spautin-1；所述parp抑制剂为奥拉帕尼。

3.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含trmt10a的抑制剂和parp抑制剂。

4.如权利要求3药物组合物，其特征在于，所述的trmt10a的抑制剂为shrna；所述的shrna核苷酸序列如seq id no.1~2中所示；所述parp抑制剂为奥拉帕尼。

5.一种奥拉帕尼增敏剂，其特征在于，包含trmt10a的抑制剂和泛素特异性肽酶10。

6.如权利要求5增敏剂，其特征在于，所述的trmt10a的抑制剂为shrna；所述的泛素特异性肽酶10抑制剂为spautin-1。

7.根据权利要求1-4任一项所述的药物组合物或权利要求5-6任一项所述的增敏剂在制备用于治疗恶性肿瘤的药物中的应用。

8.spautin-1在制备治疗恶性肿瘤的药物中的应用。

9.如权利要求7应用，其特征在于，所述的药物还包括奥拉帕尼。

10.检测trmt10a表达水平的试剂在制备用于恶性肿瘤辅助诊断产品中的应用。

技术总结
本发明提供了一种PARPi的增敏剂在治疗恶性肿瘤中的应用，具体涉及生物医药技术领域。本发明首次通过大量实验证明了TRMT10A对于BRCA1到DNA损伤位点的招募至关重要，从而促进HR修复。TRMT10A的缺失抑制HR修复，使肿瘤细胞对PARPi更加敏感。揭示了TRMT10A在mCRPC中的表达上调，并受到泛素特异性肽酶10（USP10）的调控。Spautin‑1显著导致TRMT10A缺乏，并且在患者来源的异种移植（PDX）和细胞来源的异种移植（CDX）中使肿瘤对PARPi敏感。我们的研究揭示了ATM‑TRMT10A‑BRCA1轴在PARP抑制剂增敏中的重要作用，并为探索合成致死性提供了新的角度。这一机制可以通过PARPi和Spautin‑1的组合进行治疗性利用，这可能使更广泛的非BRCA恶性肿瘤患者受益，具有重要的临床意义。

技术研发人员：邓敏,杨颖
受保护的技术使用者：中国医学科学院肿瘤医院
技术研发日：
技术公布日：2024/12/30