巯基化透明质酸或其盐在心肌缺血再灌注损伤中的用途的制作方法

本发明涉及生物医疗，尤其涉及巯基化透明质酸或其盐在心肌缺血再灌注损伤中的用途。

背景技术：

1、急性心肌梗死严重危害人类生命健康。《中国心血管健康与疾病报告2022》显示，我国急性心梗死亡率逐年上升，每年突发急性心肌梗死的患者约100万人。药物溶栓、介入、搭桥等再灌注手段可降低患者死亡率，但相当一部分人却难以避免心肌缺血再灌注损伤，进而演变为心律失常和心力衰竭。心肌缺血再灌注损伤(myocardial ischemiareperfusion injury，mi/ri)发病机制十分复杂，冠状动脉部分或完全急性阻塞后，在一定时间内重新获得再通时，缺血心肌虽然得以恢复正常灌注，但其组织损伤反而呈进行性加重的病理过程。缺血期引起的心肌超微结构、能量代谢、心功能和电生理等一系列损伤性变化，在血管再通后表现得更为突出，甚至可发生严重的心律失常而导致猝死。自由基损伤作用是心肌缺血再灌注损伤的发生主要机制之一，自由基是外层电子轨道上含有单个不配对电子的原子、原子团和分子的总称。包括氧自由基(oxygen free radical，ofr)，如超氧阴离子；脂性自由基，如烷自由基、烷氧自由基；其他自由基。

2、临床上缺血再灌注损伤的防治原则包括：(1)防止再灌注或组织器官血流的明显减少：缺血期应尽量减少组织氧耗(如降低温度)；再灌注前使用钙阻断剂，再灌注开始时应用清除氧自由基的药物。尽量缩短及减轻组织缺血时间及程度。(2)应用清除氧自由基的酶类：包括过氧化物歧化酶、过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶等。(3)补充维生素c和维生素e：清除自由基。(4)辅酶q10：一种抗氧化剂和膜稳定剂，具有清除脂质过氧化产生的自由基、防止缺血期线粒体损伤及维持心肌钙离子通道完整等多种作用。(5)去铁胺：去铁胺可与铁离子螯合，生成络合物，降低fe离子浓度，从而减少氧自由基的生成。(6)甘露醇、别嘌呤醇、葡萄糖、硫酸镁等均具有清除自由基的作用。

3、可见，目前临床并无任何药物能够特异性地改善临床心肌缺血再灌注损伤。故，需要制定更佳的干预策略。

技术实现思路

1、为了解决现有技术中存在的问题，本发明提供了如下技术方案。

2、本发明第一方面提供了巯基化透明质酸或其盐在制备用于预防或治疗心肌缺血再灌注损伤的药物中的应用。

3、优选地，心肌缺血再灌注损伤包括氧化应激反应、心肌细胞凋亡、心肌细胞铁死亡和炎症反应。

4、优选地，巯基化透明质酸或其盐的巯基的取代度为10％-40％，平均取代度为24.4％。

5、优选地，5mg/ml的巯基化透明质酸或其盐的抗氧化能力为57.3～78.2％，平均抗氧化能力为67.8％。

6、优选地，巯基化透明质酸或其盐调控nrf2信号通路和ho-1信号通路。其中，nrf2是一个对于氧化应激反应非常重要的转录因子，它会结合在位于许多细胞保护基因启动子区域的抗氧化反应元件(are)上。ho-1是一种蛋白酶，在细胞防御氧化应激和炎症方面发挥着关键作用。

7、本发明第二方面提供了一种预防或治疗心肌缺血再灌注损伤的药物，以巯基化透明质酸或其盐为活性成分，还包括药学上接受的辅料。

8、优选地，所述药学上接受的辅料选自缓冲剂、包囊剂、填充剂、粘合剂、透皮吸收剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、着色剂、矫味剂和吸附载体中的至少一种。

9、优选地，所述预防或治疗包括以下至少一种：

10、(1)改善心肌缺血再灌注后心肌细胞凋亡；

11、(2)降低心肌缺血再灌注后心肌细胞的铁死亡率；

12、(3)减轻心肌缺血再灌注引起的氧化应激损伤；

13、(4)减轻心肌缺血再灌注引起的炎症反应。

14、优选地，所述药物的剂型包括片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、注射剂、喷雾剂、膜剂、栓剂、滴鼻剂或滴丸剂；和/或，所述药物的给药途径包括静脉注射、腹腔注射、肌肉注射、皮下注射、口服给药、舌下给药、鼻腔给药或经皮给药。

15、本发明的有益效果是：本发明提供了一种巯基化透明质酸(ha-sh)或其盐在制备用于预防或治疗心肌缺血再灌注损伤的药物中的应用。本发明实施例中，通过实验证实了：合成的巯基化透明质酸或其盐巯基的取代度可以达到10％-40％，平均取代度可以为24.4％。5mg/ml的巯基化透明质酸或其盐的抗氧化能力可以达到50％以上；在h9c2心肌细胞缺氧复氧模型(si/ri模型)中，ha-sh可以保护h9c2心肌细胞，同时可以显著降低h9c2心肌细胞si/ri模型中的氧化应激损伤；在构建的大鼠心肌缺血再灌注损伤模型中，ha--sh可以通过调控nrf2信号通路和ho-1信号通路，减轻心肌缺血再灌注引起的氧化应激损伤、细胞凋亡和炎症反应，降低心肌缺血再灌注后心肌细胞的铁死亡率，发挥保护心脏的作用。本发明首次提出巯基化透明质酸或其盐能够改善心肌缺血再灌注损伤，为心肌缺血再灌注损伤的预防和/或治疗提供了新的药物研发途径，在生物医疗技术领域具有重要的意义。

技术特征：

1.巯基化透明质酸或其盐在制备用于预防或治疗心肌缺血再灌注损伤的药物中的应用。

2.如权利要求1所述的应用，其特征在于：心肌缺血再灌注损伤包括氧化应激反应、心肌细胞凋亡、心肌细胞铁死亡和炎症反应。

3.如权利要求1所述的应用，其特征在于：巯基化透明质酸或其盐的巯基的取代度为10％-40％，平均取代度为24.4％。

4.如权利要求3所述的应用，其特征在于：5mg/ml的巯基化透明质酸或其盐的抗氧化能力为57.3～78.2％，平均抗氧化能力为67.8％。

5.如权利要求1所述的应用，其特征在于：巯基化透明质酸或其盐调控nrf2信号通路和ho-1信号通路。

6.一种预防或治疗心肌缺血再灌注损伤的药物，其特征在于：以巯基化透明质酸或其盐为活性成分，还包括药学上接受的辅料。

7.如权利要求6所述的药物，其特征在于：所述药学上接受的辅料选自缓冲剂、包囊剂、填充剂、粘合剂、透皮吸收剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、着色剂、矫味剂和吸附载体中的至少一种。

8.如权利要求6所述的药物，其特征在于：所述预防或治疗包括以下至少一种：

9.如权利要求6所述的药物，其特征在于：所述药物的剂型包括片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、注射剂、喷雾剂、膜剂、栓剂、滴鼻剂或滴丸剂；和/或，所述药物的给药途径包括静脉注射、腹腔注射、肌肉注射、皮下注射、口服给药、舌下给药、鼻腔给药或经皮给药。

技术总结
本申请公开了巯基化透明质酸或其盐在心肌缺血再灌注损伤中的用途，属于生物医疗技术领域。在该用途中，合成的巯基化透明质酸或其盐巯基的取代度可以达到10％‑40％。5mg/ml的巯基化透明质酸或其盐的抗氧化能力可以达到50％以上；在H9C2心肌细胞SI/RI模型中，HA‑SH可以保护H9C2心肌细胞，同时可以显著降低SI/RI模型中的氧化应激损伤；在构建的大鼠心肌缺血再灌注损伤模型中，HA‑SH可以通过调控Nrf2信号通路和HO‑1信号通路，减轻心肌缺血再灌注引起的氧化应激损伤、细胞凋亡和炎症反应，降低铁死亡率，发挥保护心脏的作用。本申请提供了新的药物研发途径，在生物医疗技术领域具有重要的意义。

技术研发人员：请求不公布姓名,请求不公布姓名
受保护的技术使用者：北京九誉肿瘤医学研究有限公司
技术研发日：
技术公布日：2025/1/6