培美曲塞在制备防治生物钟紊乱药物中的应用和用途

本发明涉及医药，更具体地说，涉及一种培美曲塞在制备防治生物钟紊乱药物中的应用和用途。

背景技术：

1、培美曲塞(pemetrexed)，2004年2月美国食品与药物管理局(fda)首次批准联合顺铂用于无法手术的恶性胸膜间皮瘤(mpm)治疗。是第一个获得fda批准的用于治疗恶性胸膜间皮瘤的药物。2004年8月，美国fda批准用于非小细胞肺癌(nsclc)的二线治疗。2008年9月，美国fda和欧盟批准对非鳞状非小细胞癌的一线治疗。2009年，美国fda和欧盟批准对非鳞状非小细胞癌的维持治疗。pemetrexed通过聚γ-谷氨酰化进行细胞内活化，这对其抗增殖活性至关重要。聚谷氨酸衍生物主要抑制细胞内叶酸代谢的三种关键酶，即胸苷酸合酶(tyms)、二氢叶酸还原酶(dhfr)和甘氨酰胺核糖核苷酸甲酰基转移酶(garft)，其中tyms是最相关的靶点。但是尚未见其在治疗生物钟紊乱方面具有报道和专利。因此在此基础上，继续研究pemetrexed的新用途，扩展其应用领域。

2、导致昼夜节律紊乱的因素有很多，主要分为外界因素和内在因素：外界因素主要是由于有规律的灯光干预；有规律的摄食行为和运动也是有效的非灯光授时因子；温度和声音对外周振荡器也有一定的影响；部分药物的治疗作用也可能与调节昼夜节律有关。在日常生活中，导致昼夜节律紊乱的因素主要是环境因素，例如倒时差，熬夜工作，轮班工作，工作与学习的压力，智能手机的普及等。昼夜节律紊乱也会导致心血管疾病，肿瘤的生成，以及代谢及免疫疾病的产生。由此可见，缓解昼夜节律紊乱是目前人们急需攻克的一个科学难题，但目前在缓解生物钟紊乱的研究中，在临床上还没有一种药物被得到广泛的认可。因此，研发缓解生物钟紊乱的治疗药物，对于防治和/或减轻生物钟紊乱，具有重要意义。

技术实现思路

1、本发明提供了一种培美曲塞在制备防治生物钟紊乱药物中的应用，以提供一种预防和/或缓解生物钟紊乱的新途径以及培美曲塞的药物新用途。

2、为了达到上述目的，本发明的第一方面，提供了一种培美曲塞在制备防治生物钟紊乱药物中的应用，所述药物中包括培美曲塞。

3、优选方案下，培美曲塞在所述药物中的含量为100mg/kg。

4、优选方案下，所述生物钟紊乱为因灯光、或非灯光授时因子引起的生物钟紊乱。

5、优选方案下，所述药物的剂型选自经胃肠道给药剂型、或非经胃肠道给药剂型。

6、优选方案下，所述药物为注射剂。

7、优选方案下，所述注射剂注射方式为腔内注射。

8、优选方案下，所述注射剂还包括药学上可接受的载体。

9、本发明的第二方面，提供了一种以上所述培美曲塞在制备治疗生物钟紊乱药物中的用途，用于预防和/或缓解生物钟紊乱。

10、本发明的目的是提供一种培美曲塞的药物新用途。

11、本发明所提供的培美曲塞的药物新用途为预防和/或缓解生物钟紊乱的药物。

12、本发明还提供一种预防和/或缓解生物钟紊乱的药物，所述药物含有培美曲塞原药及其盐、酯、水合物。

13、上述药物可通过注射、或化学介导的方法导入机体如肌肉、皮内、皮下、静脉；或是被其他物质混合或包裹后导入机体。

14、在上述药物中还可以加入一种或多种药学上可接受的载体。所述载体包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂等。

15、上述药物可以制成注射液的形式。上述药物均可以按照药学领域的常规方法制备。

16、术语定义

17、术语“非灯光授时因子”指的是温度、社会交互作用、运动、饮食模式等。

18、术语“经胃肠道给药剂型”是指药物制剂经口服用后进入胃肠道，起局部或经吸收而发挥全身作用的剂型，如常用的散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、溶液剂、乳剂、混悬剂等。

19、术语“非经胃肠道给药剂型”是指除口服给药途径以外的所有其他剂型，可在给药部位起局部作用或被吸收后发挥全身作用。例如常用的非经胃给药剂型为注射给药剂型，如注射剂，包括静脉注射、肌内注射、皮下注射、皮内注射及腔内注射等多种注射途径。

20、术语“预防”包括抑制和延迟疾病的发作，并且不仅包括在发展疾病之前的预防，还包括在治疗后预防疾病的复发。

21、术语“治疗”意指逆转、减轻或清除这样的术语所应用的病症或病况或者这样的病症或病况的其中一种或多种指标或者一种或多种症状的进展。

22、本发明的有益效果

23、本发明实验结果表明，培美曲塞可以与生物钟蛋白bmal1发生直接结合，并显著抑制bmal1luc u2os和per2luc u2os细胞生物节律的振幅，可以有效地调控生物节律。此外，注射pemetrexed的小鼠在第5天时便可以适应新的时差，对照组小鼠则需要9～10天，注射100mg/kg的pemetrexed后可以使小鼠更快地调整时差，有效地缓解了小鼠的生物钟紊乱。以上结果显示培美曲塞对缓解生物钟紊乱具有优异的治疗作用。

技术特征：

1.培美曲塞在制备防治生物钟紊乱药物中的应用，其特征在于，所述药物中包括培美曲塞。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，培美曲塞在所述药物中的含量为100mg/kg。

3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述生物钟紊乱为因灯光、或非灯光授时因子引起的生物钟紊乱。

4.根据权利要求1～3任一项所述的应用，其特征在于，所述药物的剂型选自经胃肠道给药剂型、或非经胃肠道给药剂型。

5.根据权利要求1～3任一项所述的应用，其特征在于，所述药物为注射剂。

6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述注射剂注射方式为腔内注射。

7.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述注射剂还包括药学上可接受的载体。

8.一种权利要求1～7任一项所述培美曲塞在制备防治生物钟紊乱药物中的用途，其特征在于，用于预防和/或缓解生物钟紊乱。

技术总结
本发明属于医药技术领域，具体涉及培美曲塞在防治生物钟紊乱中的应用和用途。培美曲塞可以与生物钟蛋白Bmal1发生直接结合，显著抑制细胞生物节律的振幅，可以使小鼠更快地调整时差，有效地缓解了生物钟紊乱，培美曲塞对生物钟紊乱具有一定的治疗作用。

技术研发人员：杨光锐,刘寨义,陈丽红,金博,郑惠文,张淑颖,杨永亮,魏小鹏,熊辉
受保护的技术使用者：上海健康医学院
技术研发日：
技术公布日：2025/1/6