一种含奥匹卡朋包合物的口服溶液及其制备方法与流程

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种含奥匹卡朋包合物的口服溶液及其制备方法。

背景技术：

1、奥匹卡朋(opicapone，opc)是一种强效且长效的儿茶酚-o-甲基转移酶(comt)抑制剂药物类别中的一种新的分子实体(nme)，它具有生物活性、生物利用率且表现出低毒。奥匹卡朋分子式：c15h10cl2n4o6，分子量：414.17，化学名为：5-[3-(2,5-二氯-4,6-二甲基-1-氧-吡啶-3-基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-3-硝基苯-1,2-二醇，其结构式为：

2、

3、帕金森病(pd)是一种常见的慢性神经退行性疾病，且发病率随年龄增长不断提高。随着疾病的进展，帕金森病的运动和非运动症状会逐渐加重，一方面会妨碍患者本身的日常活动，另一方面也会带来巨大的社会和医疗负担。

4、药物治疗通常作为帕金森病的首选，一般首选复方左旋多巴治疗，随着症状加重、疗效减退时可添加多巴胺受体激动剂（das）、单胺氧化酶b型抑制剂（mao-bi）或儿茶酚-o-甲基转移酶抑制剂治疗。当左旋多巴与多巴脱羧酶抑制剂一起服用，会导致comt成为左旋多巴的主要外周代谢酶，催化其转化为3-o-甲基多巴。在临床治疗中，opc可通过抑制外周组织中的comt，导致左旋多巴的总体暴露增加和3-omd暴露减少。

5、奥匹卡朋分别于2020年4月在美国、2020年6月在日本获批上市，用于左旋多巴/多巴脱羧酶抑制剂在帕金森病和剂量末运动波动患者中的辅助治疗，可显著缩短了“off”时间、增加了无令人烦恼运动障碍的“on”时间。根据奥匹卡朋片剂日本if文件可知，奥匹卡朋难溶于水，易溶于二甲基砜和n-甲基吡咯烷酮，并且具有ph依赖性，对光照敏感。专利cn116133648a公开了具体的奥匹卡朋固体分散体的制备方法，显著提高了活性药物的溶解度与口服生物利用度。但是固体分散体本身物理稳定性较差，容易老化。

6、精神障碍类疾病具有特殊性，且患者一般依从性较差，为达到治疗目的，常采用不同的调制剂型。奥匹卡朋市场现有的剂型为固体剂型-片剂、胶囊剂，它们在制备过程中通常需要进行制粒后再进行其它操作，工艺复杂，且对原料药粒径控制严格。同时考虑到患者多为中老年，且pd是与运动症状（动作和其他并发症）相关的大脑退行性疾病，故开发液体制剂-口服溶液，不仅便于患者服用，而且便于调节剂量。

技术实现思路

1、为了克服上述现有技术的不足，本发明目的在于提供一种稳定的含奥匹卡朋包合物的口服溶液及其制备方法。

2、为实现上述目的，本发明所采用的技术方案是：

3、本发明提供了一种含有奥匹卡朋包合物的口服给药药物组合物，该组合物包括：水、奥匹卡朋、共溶剂、络合剂和将ph维持在6-8的ph调节剂、防腐剂。

4、奥匹卡朋已有剂型的常规推荐剂量为50mg/天/次，对于中度肝功能不全患者的推荐剂量为25mg/天/次。一般来说，25mg/天是达到血浆水平所需的最小剂量。根据本发明的实施方式，口服制剂活性成分奥匹卡朋用量根据溶液的总体积按重量计选自1%~10%(w/v)，优选5.0%(w/v)。

5、根据本发明的实施方式，为了在制备过程中增加难溶性奥匹卡朋的溶解速率，本发明的口服制剂中使用了共溶剂。发明人研究筛选了对奥匹卡朋具有良好溶解能力的共溶剂，优选乙醇、丙二醇或甘油，进一步优选丙二醇。研究表明，共溶剂用量选自1% (v/v)至20% (v/v)时，可提高活性药物的溶解速率，优选10%(v/v)。

6、根据本发明的实施方式，络合剂选自羧甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、β-环糊精、2,6-二甲基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、2-羟乙基-γ-环糊精、2-羟丙基-γ-环糊精和(2-羧基甲氧基)丙基-β-环糊精，优选羟丙基-β-环糊精。活性药物奥匹卡朋与羟丙基-β-环糊精摩尔比优选为1:4 ~ 2:1，优选1:2。

7、根据本发明的实施方式，防腐剂选自对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、苯甲酸钠、山梨酸中的至少一种，优选苯甲酸钠。

8、根据本发明的实施方式，上述的这些成分相互混合后会产生一种味道强烈的药剂。除了ph值过低而产生的酸味外，还有一种源自于活性成分的苦味，也可能来自共溶剂(例如丙二醇)，因此组合物中还包括甜味剂和香精，甜味剂选自糖精钠、阿斯巴甜、乙酰糖苷钾、阿利糖、山梨醇、甘露醇、果糖、木糖醇、焦糖，优选糖精钠。香精选自橘子香精、菠萝香精、樱桃香精、葡萄香精中的至少一种，即一种或几种的混合物，优选樱桃香精。

9、根据本发明的实施方式，ph调节剂选自盐酸、枸橼酸、氢氧化钠中的至少一种，即一种或几种的混合物。优选氢氧化钠、盐酸，调节药物组合物体系ph值为6-8，优选ph值为7。

10、根据本发明的实施方式，本发明公开的组合物优选自：（a）5.0%（w/v）奥匹卡朋；（b）0.02%（w/v）苯甲酸钠；（c）奥匹卡朋与羟丙-β-环糊精摩尔比为1:2；（d）10%（v/v）丙二醇；（e）0.2%（w/v）0.1m氢氧化钠调节ph至7.0；（f）0.06%（w/v）糖精钠，0.02%（w/v）樱桃香精和（g）水至100%。

11、本发明还提供了一种奥匹卡朋包合物的药物组合物的制备方法，包括：（a）称取处方量的奥匹卡朋加入共溶剂中搅拌分散均匀，得到药液；（b）将药液加入到络合剂溶液中搅拌均匀得到混合液；（c）将甜味剂、防腐剂与适量的纯化水混合搅拌均匀，得到混合液；（d）将（b）中混合液与（c）中混合液混合搅拌均匀，并用ph调节剂调节ph为7-8，再煮沸后保温；（e）在保温后的药液中加入香精，搅拌均匀后加纯化水定容至刻度，过滤即得。

12、本发明所公开的含有羟丙基-β-环糊精的奥匹卡朋的口服给药的溶液相对于现有技术有益效果为：

13、1）本发明公开的组合物显著增加奥匹卡朋的溶解性，能保证药物含量的一致性，提高了溶解度和生物利用度；

14、2）本发明公开的组合物给药剂量可以灵活调整，无需购买多种规格产品，即可满足不同的用药需求；

15、3）本发明公开的口服溶液组合物体验感好，提高了患者适应性；

16、4）本发明公开的组合物所用生产设备简单，易于工业化生产。

技术特征：

1.一种含有奥匹卡朋包合物的药物组合物，其特征在于，所述的组合物包括水、奥匹卡朋、共溶剂、络合剂和将ph维持在6-8的ph调节剂、防腐剂。

2.根据权利要求1所述的一种含有奥匹卡朋包合物的药物组合物，其特征在于，所述的奥匹卡朋用量根据溶液的总体积按重量计为5%（w/v）。

3.根据权利要求1所述的一种含有奥匹卡朋包合物的药物组合物，其特征在于，所述的共溶剂选自乙醇、丙二醇或甘油。

4.根据权利要求3所述的一种含有奥匹卡朋包合物的药物组合物，其特征在于，所述的共溶剂选自丙二醇，用量按体积比计为10%。

5.根据权利要求1所述的一种含有奥匹卡朋包合物的药物组合物，其特征在于，所述的络合剂选自羟丙基-β-环糊精。

6.根据权利要求5所述的一种含有奥匹卡朋包合物的药物组合物，其特征在于，所述的奥匹卡朋与羟丙基-β-环糊精摩尔比选自1:4 ~ 2:1，优选1:2 。

7.根据权利要求1所述的一种含有奥匹卡朋包合物的药物组合物，其特征在于，所述的防腐剂选自苯甲酸钠。

8.根据权利要求1所述的一种含有奥匹卡朋包合物的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物还包括甜味剂和香精，甜味剂选自糖精钠，香精选自樱桃香精。

9.根据权利要求1所述的一种含有奥匹卡朋包合物的药物组合物，其特征在于，所述ph调节剂选自盐酸、氢氧化钠。

10.根据权利要求1所述的一种含有奥匹卡朋包合物的药物组合物，其特征在于，所述的组合物包含：（a）5.0%（w/v）奥匹卡朋；（b）0.02%（w/v）苯甲酸钠；（c）奥匹卡朋与羟丙-β-环糊精摩尔比为1:2；（d）10%（v/v）丙二醇；（e）0.2%（w/v）0.1m氢氧化钠调节ph至7.0；（f）0.06%（w/v）糖精钠，0.02%（w/v）樱桃香精和（g）水至100%。

11.一种权利要求1-9任一项所述的含有奥匹卡朋包合物的药物组合物的制备方法，包括：（a）称取处方量的奥匹卡朋加入共溶剂中搅拌分散均匀，得到药液；（b）将药液加入到络合剂溶液中搅拌均匀得到混合液；（c）将甜味剂、防腐剂与适量的纯化水混合搅拌均匀，得到混合液；（d）将（b）中混合液与（c）中混合液混合搅拌均匀，并用ph调节剂调节ph为7-8，再煮沸后保温；（e）在保温后的药液中加入香精，搅拌均匀后加纯化水定容至刻度，过滤即得。

技术总结
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种含奥匹卡朋包合物的口服溶液及其制备方法，该组合物包括水、奥匹卡朋、丙二醇、羟丙基‑β‑环糊精和氢氧化钠、防腐剂。本发明研究表明丙二醇对奥匹卡朋有明显的增溶效果，使药物在磷酸盐缓冲液、羟丙基‑β‑环糊精溶液中溶解度增加，同时氢氧化钠对丙二醇的增溶有协同效果。本发明所公开的组合物能显著增加奥匹卡朋的溶解性，保证药物含量的一致性，提高了溶解度和生物利用度；给药剂量可以灵活调整，无需购买多种规格产品，即可满足不同的用药需求；药物体验感好，提高了患者适应性；所用生产设备简单，易于工业化生产。

技术研发人员：韦广通,尉桐欣,徐峰,张孝清
受保护的技术使用者：南京科默生物医药有限公司
技术研发日：
技术公布日：2025/3/27