一种可降解复合透明质酸高分子止血材料及其应用

本发明属于生物医用材料领域，具体涉及一种可降解复合透明质酸高分子止血材料及其应用。

背景技术：

1、可降解止血材料在外科手术和创伤护理领域扮演着至关重要的角色，通常由天然或合成的生物相容性高分子制成，如纤维蛋白原、胶原蛋白、明胶、纤维素和淀粉等，在体内引起不良反应较小，减少了患者对植入材料的免疫排斥风险；由于可降解止血材料在体内可以逐渐分解并被吸收，可避免二次手术。在20世纪初有报道纤维蛋白原优异的止血能力，但其来自动物或人的血液，所以纤维蛋白原和凝血酶制品存在免疫原性和病毒传播的风险；与纤维蛋白原一样，动物来源的胶原蛋白、明胶也有免疫原性风险，为了降低免疫原性和传染性；微孔止血球arista主要成分为淀粉，因其体内降解的特点可以直接用于脏器手术小伤口出血，但其仅依靠吸水后自身溶胀的物理特性，对于压力较高的出血效果较差。为了能够更优的有效控制出血，而且可以通过化学改性或结构设计，使这些材料具备或增强止血功能，使其成为传统不可降解止血材料的理想替代品。

技术实现思路

1、本发明要解决的技术问题是制备一种完全可降解的高效止血材料。

2、本发明的技术方案如下：

3、本发明提供了一种可降解复合透明质酸高分子止血材料，以透明质酸和二磷酸腺苷为原料，加入缩合剂和活化剂发生酰胺化反应制备而成。

4、其中，所述透明质酸、二磷酸腺苷、缩合剂、活化剂的摩尔比为（1-3）:1:1:1。

5、优选的，所述透明质酸、二磷酸腺苷、缩合剂和活化剂的摩尔比为1:1:1:1。

6、进一步的，所述缩合剂是1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，所述活化剂是1-羟基苯并三唑。

7、本发明还提供了所述可降解复合透明质酸高分子止血材料的制备方法，包括如下步骤：

8、将透明质酸溶于去离子水中，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并三唑，溶解，加入二磷酸腺苷，反应结束后进行纯化，即可得到止血材料ha-adp，干燥后保存，其中，所述透明质酸、二磷酸腺苷、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并三唑的摩尔比为（1-3）:1:1:1。

9、优选的，所述透明质酸、二磷酸腺苷、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并三唑的摩尔比为1:1:1:1。

10、进一步的，将透明质酸溶于去离子水中时，透明质酸和去离子水的比例为：每1g透明质酸用100~150ml去离子水。

11、优选的，所述透明质酸和去离子水的比例为：每1g透明质酸用100ml去离子水。

12、进一步的，所述反应在搅拌下进行，反应时间为：至少24小时。

13、进一步的，所述纯化是通过透析进行的，所述透析的截留分子量是3500 da，透析时长为96小时，所述透析的透析液是去离子水，所述去离子水每12小时更换一次。

14、进一步的，所述干燥采用冻干干燥的方法。

15、本发明还提供了所述可降解复合透明质酸高分子止血材料的制备方法，包括如下步骤：

16、将二磷酸腺苷溶于二氯甲烷得到二磷酸腺苷溶液，将三乙胺溶于二氯甲烷得到三乙胺溶液，将透明质酸溶于氯化亚砜搅拌回流形成透明质酸溶液，旋蒸后溶于二氯甲烷备用，加入二磷酸腺苷溶液和三乙胺溶液，搅拌，得到ha-adp颗粒。

17、进一步的，所述二磷酸腺苷溶液的浓度为1m。

18、优选的，所述二磷酸腺苷和二氯甲烷的比例为：每0.43g二磷酸腺苷用1ml二氯甲烷。

19、进一步的，所述三乙胺溶液的浓度为1.5m。

20、优选的，所述三乙胺和二氯甲烷的比例为：每4.55g三乙胺用30ml二氯甲烷。

21、进一步的，所述透明质酸溶液的浓度为1m。

22、优选的，所述透明质酸和氯化亚砜的比例为：每0.76g透明质酸用2ml氯化亚砜。

23、进一步的，所述搅拌回流的条件是：时间为4小时，温度为120℃。

24、进一步的，所述旋蒸的温度为50℃。

25、进一步的，所述加入的方法为逐滴加入。

26、进一步的，所述搅拌的条件是：时间为24小时，温度为20~30℃。

27、本发明还提供了所述制备方法制备得到的可降解复合透明质酸高分子止血材料。

28、本发明还提供了所述可降解复合透明质酸高分子止血材料在制备医用止血产品中的应用。

29、本发明的有益效果：本发明针对深部组织出血的救治难点，提供了一种具有可完全降解、多重凝血机制、生物相容性好、止血活性高、可用于深部组织伤口止血的复合透明质酸高分子止血材料（ha-adp）。本发明通过结构设计和化学改性将adp与ha交联复合，复合后的ha-adp冻干为海绵状，用作伤口促愈合材料。其次，本发明还完成了止血材料的合成工艺优化、理化特性、生物活性与止血功效的研究与优选，通过体外生物相容性和止血活性筛选出最佳性能的ha-adp，其在体内肝脏出血模型中表现出良好的止血活性、止血安全性和体内完全降解性能。其可以通过激活血小板、电负性加速凝血通路、加快纤维蛋白的形成和交联实现止血，适用于轻中度脏器损伤出血。

技术特征：

1.一种可降解复合透明质酸高分子止血材料，其特征在于，以透明质酸和二磷酸腺苷为原料，加入缩合剂和活化剂发生酰胺化反应制备而成，其中，所述透明质酸、二磷酸腺苷、缩合剂、活化剂的摩尔比为（1-3）:1:1:1。

2.根据权利要求1所述可降解复合透明质酸高分子止血材料，其特征在于，所述缩合剂是1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，所述活化剂是1-羟基苯并三唑。

3.权利要求1或2所述可降解复合透明质酸高分子止血材料的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将透明质酸溶于去离子水中，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并三唑，溶解，加入二磷酸腺苷，反应结束后进行纯化，即可得到止血材料ha-adp，干燥后保存，其中，所述透明质酸、二磷酸腺苷、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并三唑的摩尔比为（1-3）:1:1:1。

4.根据权利要求3所述制备方法，其特征在于，所述透明质酸、二磷酸腺苷、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并三唑的摩尔比为1:1:1:1。

5.根据权利要求3所述制备方法，其特征在于，将透明质酸溶于去离子水中时，透明质酸和去离子水的比例为：每1g透明质酸用100~150ml去离子水；

6.根据权利要求3所述制备方法，其特征在于，所述反应在搅拌下进行，反应时间为：至少24小时。

7.根据权利要求3所述制备方法，其特征在于，所述纯化是通过透析进行的，所述透析的截留分子量是3500 da，透析时长为96小时，所述透析的透析液是去离子水，所述去离子水每12小时更换一次。

8.根据权利要求3所述制备方法，其特征在于，所述干燥采用冻干干燥的方法。

9.权利要求3～8任一项所述制备方法制备得到的可降解复合透明质酸高分子止血材料。

10.一种权利要求1、2或9所述可降解复合透明质酸高分子止血材料在制备医用止血产品中的应用。

技术总结
本发明属于生物医用材料领域，具体涉及一种可降解复合透明质酸高分子止血材料及其应用。本发明所要解决的技术问题是为制备止血材料提供一种新选择。本发明的技术方案是以透明质酸和二磷酸腺苷为原料，1‑(3‑二甲氨基丙基)‑3‑乙基碳二亚胺盐酸盐为缩合剂，1‑羟基苯并三唑为活化剂，透明质酸、二磷酸腺苷、1‑(3‑二甲氨基丙基)‑3‑乙基碳二亚胺盐酸盐、1‑羟基苯并三唑以1:1:1:1的摩尔比发生酰胺化反应制备HA‑ADP。本发明的主要用途是提供了一种可完全降解的复合透明质酸高分子止血材料。

技术研发人员：甘慧,叶彤,窦桂芳,孟志云,刘曙晨,孙云波,朱晓霞,顾若兰,吴卓娜,孙文种,郭金南,朱文华,彭冠群
受保护的技术使用者：中国人民解放军军事科学院军事医学研究院
技术研发日：
技术公布日：2025/2/17