SRSF1在制备预防和/或治疗射血分数保留的心力衰竭药物中的应用

本发明属于生物医药，具体涉及srsf1在制备预防和/或治疗射血分数保留的心力衰竭药物中的应用。

背景技术：

1、心力衰竭(heart failure，hf)作为多种心血管疾病发展的终末阶段，其发病率与死亡率呈现出逐年攀升的态势。据流行病学相关数据表明，射血分数保留的心力衰竭(heart failure withpreserved ejection fraction，hfpef)在心衰总体数量中占比达50％，已然成为最为常见的心衰类别。尤为值得注意的是，伴随人类寿命的不断延长，以及肥胖和糖尿病日益高发且趋于常态化，预计射血分数保留的心力衰竭所占的这一比例数字还将持续增长。值得注意的是，射血分数保留的心力衰竭不仅发病率居高不下，老龄化趋势严重，而且病死率颇高，还极易引发各类并发症，给患者的健康和生命带来极为沉重的负担。

2、在临床实践里，射血分数保留的心力衰竭被定义为一种病症，其特征为：当心室收缩功能处于正常范围时，心室的弛张特性与顺应性降低，从而致使心室充盈血量减少，充盈压力升高，最终引发肺循环和体循环淤血的临床综合征表现。射血分数保留的心力衰竭的病理生理机制复杂多样，现阶段已深入探究的主要有五种机制，分别是舒张功能障碍、炎症和氧化应激/内皮功能障碍、变时功能不全和心脏储备功能障碍、肺动脉高压以及心室-动脉耦联异常。这五种机制相互交织、彼此影响且相互促进，极大地增加了疾病诊断的复杂性以及治疗的难度。正因如此，当前临床领域中，专门针对射血分数保留的心力衰竭的特效药物一直难以出现，有效的治疗手段也极为稀少。所以，深入探寻射血分数保留的心力衰竭的分子机制，全力寻找全新的治疗靶点，意义极为关键，而且时间紧迫、刻不容缓，这对改善患者生存状况、推动心血管疾病治疗技术的进步以及减轻医疗负担等诸多方面都起着至关重要的作用。

3、srsf1(serine/arginine splicing factor 1)，又称asf/sf2，属于sr蛋白家族，是构成mrna剪接以及替代剪接所不可或缺的重要剪接调节因子。srsf1作为高度保守的sr蛋白家族的典型成员，在维持基因组稳定性、细胞活力以及细胞周期进程方面同样发挥着关键作用。除了剪接功能之外，srsf1还能够调控mrna转录、稳定性以及蛋白翻译等过程。据研究显示，在过度表达的情况下，srsf1可以通过促进增殖并抑制凋亡来推动成纤维细胞和上皮细胞的癌基因转化。然而，srsf1在射血分数保留的心力衰竭方面所发挥的作用尚未见相关报道。

技术实现思路

1、有鉴于此，本发明的目的在于提供一种srsf1作为靶点在制备预防和/或治疗射血分数保留的心力衰竭药物中的应用，通过抑制srsf1基因或蛋白的表达，对射血分数保留的心力衰竭及其并发症状有显著改善作用。

2、为了实现上述发明目的，本发明提供了以下技术方案：

3、本发明提供了srsf1作为靶点在制备预防和/或治疗射血分数保留的心力衰竭药物中的应用。

4、作为一种实施方式，所述srsf1包括srsf1蛋白或srsf1编码基因。

5、优选的，所述药物抑制srsf1蛋白或srsf1编码基因的表达。

6、作为一种实施方式，所述药物为以下任意一项或多项的药物：

7、1)所述药物为改善舒张功能障碍的药物；

8、2)所述药物为降低血压的药物；

9、3)所述药物为减轻肺水肿的药物；

10、4)所述药物为改善心肌纤维化的药物；

11、5)所述药物为缓解心肌肥厚及肌重构的药物；

12、6)所述药物为改善脂质代谢异常的药物；

13、7)所述药物为改善糖代谢异常的药物；

14、8)所述药物为抑制huvec的内皮间质转化进程的药物。

15、本发明还提供了srsf1抑制剂在制备预防和/或治疗射血分数保留的心力衰竭药物中的应用，所述srsf1抑制剂包括srsf1基因抑制剂或srsf1蛋白抑制剂。

16、作为一种实施方式，所述srsf1基因抑制剂包括以下至少一种rna或其基因衍生产品：靶向基因srsf1的sirna、shrna和sgrna。

17、作为一种实施方式，所述靶向基因srsf1的sirna的核苷酸序列如seq id no：1和seq id no：2所示。

18、优选的，所述srsf1蛋白抑制剂包括srsf1蛋白的抗体、srsf1蛋白的结合分子或srsf1蛋白的降解剂。

19、本发明还提供了一种能够预防和/或治疗射血分数保留的心力衰竭的药物，所述药物包含前述的srsf1抑制剂和药学上可接受的载体。

20、在本发明中，所述射血分数保留的心力衰竭包括hfpef-1、hfpef-2、hfpef-3、hfpef-4、hfpef-5。

21、相对于现有技术，本发明具有如下有益效果：

22、本发明确定了srsf1可作为关键靶点应用于预防和/或治疗射血分数保留的心力衰竭相关药物的制备。在本发明的研究进程中，通过构建射血分数保留的心力衰竭动物模型，并开展细胞水平的实验深入探究，有力地证实了srsf1深度参与并调控射血分数保留的心力衰竭的病理发展进程。于srsf1内皮细胞特异性敲除的小鼠体内构建射血分数保留的心力衰竭模型进行实验，结果表明，抑制srsf1的表达能够切实有效地改善射血分数保留的心力衰竭所诱发的舒张功能障碍以及高血压症状表现，与此同时，可显著减轻肺水肿现象，抑制心肌纤维化进程、改善心肌肥厚引发的心肌重构状况，从而充分发挥缓解心力衰竭体征的积极作用。不仅如此，抑制srsf1的表达还具备改善机体糖脂代谢异常的能力，并能显著抑制人脐静脉内皮细胞(huvec)的内皮间质转化进程，这进一步证明了抑制srsf1能够有效延缓射血分数保留的心力衰竭疾病的发展进程，并且对于减少该疾病相关并发症的出现也具有一定的积极意义与潜在价值。本发明将srsf1设为靶点应用于射血分数保留的心力衰竭的预防及治疗过程中，这不仅为筛选极具重要价值的新药开拓了新路径，同时也为射血分数保留的心力衰竭病症的治疗提供了新的靶点与方法，在医学研究与临床实践方面均有着极为关键的意义与价值。

技术特征：

1.srsf1作为靶点在制备预防和/或治疗射血分数保留的心力衰竭药物中的应用。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述srsf1包括srsf1蛋白或srsf1编码基因。

3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物抑制srsf1蛋白或srsf1编码基因的表达。

4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述药物为以下任意一项或多项的药物：

5.srsf1抑制剂在制备预防和/或治疗射血分数保留的心力衰竭药物中的应用，其特征在于，所述srsf1抑制剂包括srsf1基因抑制剂或srsf1蛋白抑制剂。

6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述srsf1基因抑制剂包括以下至少一种rna或其基因衍生产品：靶向基因srsf1的sirna、shrna和sgrna。

7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述靶向基因srsf1的sirna的核苷酸序列如seq id no：1和seq id no：2所示。

8.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述srsf1蛋白抑制剂包括srsf1蛋白的抗体、srsf1蛋白的结合分子或srsf1蛋白的降解剂。

9.一种能够预防和/或治疗射血分数保留的心力衰竭的药物，其特征在于，所述药物包含权利要求5所述的srsf1抑制剂和药学上可接受的载体。

10.根据权利要求9所述的药物，其特征在于，所述射血分数保留的心力衰竭包括hfpef-1、hfpef-2、hfpef-3、hfpef-4、hfpef-5。

技术总结
本发明提供了SRSF1在制备预防和/或治疗射血分数保留的心力衰竭药物中的应用，属于生物医药技术领域。本发明确定SRSF1可作关键靶点用于预防和/或治疗射血分数保留的心力衰竭相关药物制备。通过构建动物模型及细胞水平实验证实SRSF1参与调控该病病理进程。在SRSF1内皮细胞特异性敲除小鼠体内构建模型实验表明，抑制SRSF1表达可改善舒张功能障碍、高血压等症状，减轻肺水肿，抑制心肌纤维化与重构。且能改善糖脂代谢异常，抑制内皮间质转化进程。本发明为新药筛选开辟新路径，为射血分数保留的心力衰竭的治疗提供新靶点与方法，具重要医学意义与价值。

技术研发人员：曹春梅,郭晶,朱坤,李婧辰,戴日蕾
受保护的技术使用者：首都医科大学附属北京友谊医院
技术研发日：
技术公布日：2025/4/6